“要做就做世界難題”

10月31日，2022達(dá)摩院青橙獎(jiǎng)名單公布。白蕊、陳明城、邵立晶、吳昊等15位35歲以下青年學(xué)者獲選，每人將獲得100萬(wàn)元可自由支配的獎(jiǎng)金及阿里巴巴全方位科研支持。

15位獲獎(jiǎng)?wù)咧校蓮氖禄A(chǔ)研究。他們分別來(lái)自理論數(shù)學(xué)、量子物理、生命醫(yī)學(xué)、化學(xué)材料、軟件安全、端邊云協(xié)同智能、第三代半導(dǎo)體等領(lǐng)域，研究對(duì)象從浩瀚宇宙到微生物，覆蓋多個(gè)國(guó)家重大科研方向。

——中國(guó)科學(xué)報(bào)

2022 達(dá)摩院青橙獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)人“合照” | 圖源：阿里達(dá)摩院

初看這份名單，第一感覺(jué)是震撼和欽佩。

再細(xì)看這些名字和介紹，有幾位來(lái)自我相對(duì)比較熟悉的生命醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，這讓我更加五體投地。

畢竟在生物醫(yī)學(xué)方向，想要做到如此成就可能更加困難：因?yàn)橄啾扔谄渌砉た蒲芯浚?strong>生命醫(yī)學(xué)的實(shí)驗(yàn)周期更長(zhǎng)、不可控或未知的因素很多，成果被驗(yàn)證并得到應(yīng)用的時(shí)間也會(huì)大幅拉長(zhǎng)，也就更加體現(xiàn)這些生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域獲獎(jiǎng)?wù)叩呐吞熨x異稟。

白蕊

其中最讓我印象深刻的就是白蕊。

不僅僅是因?yàn)樗缘谝蛔髡呋蛘吖餐谝蛔髡甙l(fā)表的6篇《Science》和3篇《Cell》（當(dāng)然這已經(jīng)很很很很夸張了，畢竟一篇一作的《Science》或《Cell》就已經(jīng)很優(yōu)秀了，更何況是6+3=9篇），也不只是因?yàn)樗沁@一批獲獎(jiǎng)?wù)呃镒钅贻p的，更因?yàn)檫@是我從本科開始就一直聽到的名字。

施一公實(shí)驗(yàn)室讀博、多篇《Science》《Cell》文章、四年直博畢業(yè)……如此“傳奇”般的科研生涯難以復(fù)制，但是我們可以學(xué)習(xí)一下她對(duì)于科研工作的理想、信念和堅(jiān)持，也可以了解是什么樣的研究讓她始終如一的專注和深耕，她又希望借此實(shí)現(xiàn)什么樣的價(jià)值。

要講清楚白蕊研究工作的意義，我們得回到生命的最本質(zhì)，也就是在生物學(xué)上被稱作“中心法則”（Central Dogma）的東西。

中心法則｜Wikipedia（Narayanese）

看起來(lái)似乎并不復(fù)雜，生命系統(tǒng)正是在這一基本法則的指導(dǎo)下井然有序地運(yùn)行：遺傳密碼 DNA（除部分病毒外）會(huì)轉(zhuǎn)錄生成 RNA，其中信使 RNA（mRNA）能夠翻譯產(chǎn)生蛋白質(zhì)，在具備功能性的蛋白質(zhì)和 RNA 的組織下，脂質(zhì)、核酸和蛋白質(zhì)等大小分子構(gòu)成了細(xì)胞和生命的復(fù)雜但規(guī)整的體系。

但真有這么簡(jiǎn)單嗎？

當(dāng)然不是。（要不然這么多的生物科研工作者每天都在忙啥呢？）事實(shí)上，中心法則里的每一個(gè)箭頭，也就是各個(gè)生物反應(yīng)，都是由無(wú)數(shù)個(gè)環(huán)節(jié)緊密相扣，且還伴隨有大量相應(yīng)的調(diào)節(jié)機(jī)制。這其中每一個(gè)細(xì)節(jié)都可能需要窮盡畢生，或者很多代科研工作者的努力才能夠窺得一二。

而白蕊專注的RNA 剪接體就是（中心法則）第一個(gè)箭頭里的重要一環(huán)。

就像一張高度壓縮的照片，只有不斷放大才能夠發(fā)現(xiàn)更多細(xì)節(jié)，生命科學(xué)研究也是一樣。轉(zhuǎn)錄是指從 DNA 到 RNA 的過(guò)程，可 RNA 的種類有很多，其中能夠翻譯產(chǎn)生蛋白質(zhì)的叫做信使 RNA（messenger RNA，mRNA）。

三種主要的 RNA｜Wikimedia Commons（Christinelmiller）

按照中心法則的描述，從 DNA 到 mRNA 應(yīng)該一個(gè)“箭頭”就完事兒了。如果把這個(gè)“箭頭”放大，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)（mRNA 的）“轉(zhuǎn)錄”這個(gè)過(guò)程沒(méi)那么簡(jiǎn)單（變成了兩個(gè)“箭頭”）。

mRNA 轉(zhuǎn)錄過(guò)程｜wikipedia（Sagearbor）

在 DNA 和可以用來(lái)翻譯蛋白質(zhì)的成熟 mRNA 之間，出現(xiàn)了一個(gè)中間產(chǎn)物，我們可以稱之為pre-mRNA（前信使 RNA）。同時(shí)我們不難看出，不論是 DNA 還是 RNA，都不再只是“均一的鏈條”，而是有著“五顏六色”的各種元件和模塊；其中最核心的有兩類——外顯子（exon）和內(nèi)含子（intron）。

外顯子會(huì)組成最終的成熟 mRNA。但在轉(zhuǎn)錄過(guò)程中，外顯子和內(nèi)含子都會(huì)被轉(zhuǎn)錄成為 RNA，所以就需要一個(gè)剪接（splicing）的過(guò)程剔去“沒(méi)用”的內(nèi)含子（其化學(xué)本質(zhì)是兩步轉(zhuǎn)酯反應(yīng)）。如果將這個(gè)剪接的過(guò)程“放大”，可能會(huì)比你想象的要難得多。各種蛋白復(fù)合物的“前赴后繼”，各類生物化學(xué)反應(yīng)的相繼發(fā)生，以及不同狀態(tài)和構(gòu)型的剪接體變換，最終才能夠確保 mRNA 的正確剪接和成熟。

pre-mRNA 剪接過(guò)程｜Will CL and Luhrmann R, 2011

你以為這就很復(fù)雜了嗎？但白蕊所從事的結(jié)構(gòu)生物學(xué)和生物化學(xué)相關(guān)研究則是要將這些過(guò)程進(jìn)一步“提高分辨率”——搞清楚具體是哪些蛋白或者核酸，以什么樣的“姿態(tài)”和次序參與、完成剪接過(guò)程。

芽植酵母剪接體組裝和激活的機(jī)制｜Bai et al., 2018

如果再具體一點(diǎn)，白蕊及其同事所做的是給這個(gè)處在動(dòng)態(tài)變化中的剪接體拍“照片”，當(dāng)然不是用手機(jī)或相機(jī)，而是電子顯微鏡。

通過(guò)捕捉不同時(shí)刻和狀態(tài)下的剪接體結(jié)構(gòu)，并結(jié)合大量生化實(shí)驗(yàn)，用以闡明這一動(dòng)態(tài)過(guò)程背后的原理和分子機(jī)制。

說(shuō)起來(lái)好像很簡(jiǎn)單，不就是“拍拍照”嗎？

不只是大眾，不少科研工作者有時(shí)候也會(huì)質(zhì)疑，解析結(jié)構(gòu)沒(méi)什么特別的，只是需要花錢花時(shí)間，流水線就能夠得到那些結(jié)構(gòu)；如果選擇的研究對(duì)象是一個(gè)關(guān)鍵性蛋白，就能發(fā)一個(gè)好文章，但是沒(méi)啥創(chuàng)新性和 insghts。

真的嗎？我不信。

就像同樣從事結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究的顏寧教授在對(duì) AlphaFold 點(diǎn)評(píng)時(shí)說(shuō)：

結(jié)構(gòu)生物學(xué)的主語(yǔ)是生物學(xué)，是理解生命、是做出生物學(xué)發(fā)現(xiàn)。但是，在 X-射線晶體學(xué)為主要手段的時(shí)代，獲得大多數(shù)研究對(duì)象的結(jié)構(gòu)本身太難了，于是很多研究者把“獲得結(jié)構(gòu)”本身作為了目標(biāo)，讓外行誤以為結(jié)構(gòu)生物學(xué)就是解結(jié)構(gòu)。但我從進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域之初，就被教育得明明白白：結(jié)構(gòu)本身只是手段，它們是為了回答問(wèn)題、做出發(fā)現(xiàn)。而電鏡使得“發(fā)現(xiàn)”二字尤為突出。

——顏寧

不僅如此，由于剪接體高度的動(dòng)態(tài)性和復(fù)雜性，獲得不同狀態(tài)的剪接體的高分辨率三維結(jié)構(gòu)被公認(rèn)為世界難題。

即便如此，白蕊以及施一公實(shí)驗(yàn)室花費(fèi)十多年的心血和努力，自2015年第一個(gè)剪接體結(jié)構(gòu)發(fā)表以后，相繼解析了釀酒酵母剪接體復(fù)合物全部已被鑒定的9個(gè)不同狀態(tài)的高分辨率結(jié)構(gòu)。

這些已解析的剪接體覆蓋了RNA剪接循環(huán)，從分子層面揭示了剪接體催化RNA剪接兩步反應(yīng)的工作機(jī)理，同時(shí)為理解剪接體的組裝、激活和解聚等過(guò)程的發(fā)生提供結(jié)構(gòu)依據(jù)。

當(dāng)然了，白蕊學(xué)姐在科研層面的成就遠(yuǎn)不止剪接體復(fù)合物不同狀態(tài)的結(jié)構(gòu)這么簡(jiǎn)單，她還揭示了剪接體重塑的分子機(jī)理（驅(qū)動(dòng)蛋白如何調(diào)控剪接體的重塑過(guò)程），以及主導(dǎo)并開辟了另一種人類等高等真核生物特有的剪接通路——U12型剪接體研究方向，成功從細(xì)胞中直接分離出了U12型剪接體，捕獲并解析了世界上首個(gè)U12型剪接體的三維結(jié)構(gòu)。

激活后酵母剪接體 (B*) 結(jié)構(gòu)｜Wan et al., 2019

說(shuō)了不少科研層面的東西，我們?cè)賮?lái)聊聊這些個(gè)看都看不見(jiàn)的結(jié)構(gòu)，對(duì)于大家的生活會(huì)產(chǎn)生什么樣的影響。

前段時(shí)間頻頻因?yàn)樯锨f(wàn)的“天價(jià)”治療費(fèi)用，登上熱搜的脊髓性肌萎縮（SMA）就是因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因 1（survival motor neuron gene 1, SMN1）出現(xiàn)突變，導(dǎo)致剪接過(guò)程異常，產(chǎn)生無(wú)法正常作用的蛋白。

截至目前，有不少研究表明核心剪接體因子的突變與造血淋巴腫瘤、色素性視網(wǎng)膜炎和小頭骨發(fā)育不良性原始侏儒癥 1 型 (MOPD1) 等疾病都存在關(guān)聯(lián)。而用于調(diào)控選擇性剪接的反式突變調(diào)節(jié)因子，也與自閉癥譜系障礙、肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS) 和各種癌癥有關(guān)。

正如白蕊自己所說(shuō)：“除了做基礎(chǔ)研究，我現(xiàn)在還有一個(gè)側(cè)重工作是靶向剪接體的藥物研發(fā)，希望為世界級(jí)難題帶來(lái)中國(guó)的曙光。因?yàn)槲覀兂艘私馑脑硗猓罱K還是希望把它用在人類健康上面。但從基礎(chǔ)研究走向應(yīng)用是一個(gè)非常緩慢的過(guò)程，需要很多時(shí)間和工作。”

即便已經(jīng)被《Science》和《Cell》這樣的頂級(jí)期刊多次肯定，研究成果也在世界范圍處于領(lǐng)先，甚至可能正在顛覆性地改變這一領(lǐng)域的研究，可白蕊學(xué)姐依然如此謙遜，這真的是我們這些年輕的科研工作者要學(xué)習(xí)的。雖然那些一作頂刊我們可能學(xué)不來(lái)，但是她對(duì)科研工作始終如一的尊敬和堅(jiān)持不懈的信念是我們應(yīng)該努力做到的。

最后，除了感嘆白蕊學(xué)姐的“恐怖“之外，還不得不感嘆和感謝，類似阿里青橙獎(jiǎng)這樣的獎(jiǎng)項(xiàng)能夠讓大眾認(rèn)識(shí)到這些優(yōu)秀的年輕科學(xué)家，以及在最前沿的科學(xué)、科技層面，我們也已經(jīng)占得了一席之地；另一方面，我們也應(yīng)該多做一些這樣的科學(xué)科普，才能讓公眾知道科學(xué)家在忙些啥，那些所謂“高大上”的科學(xué)研究其實(shí)可能離我們的生活并不遙遠(yuǎn)。

參考資料

• Will CL and Luhrmann R. Spliceosome structure and function. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2011;3(7).

• RRui Bai, Ruixue Wan, Chuangye Yan, Jianlin Lei, Yigong Shi. Structures of the fully assembled Saccharomyces cerevisiae spliceosome before activation. Science, 24 May 2018, Vol 360, Issue 6396, pp. 1423-1429.

• Ruixue Wan, Rui Bai, Chuangye Yan, Jianlin Lei, Yigong Shi. Structures of the Catalytically Activated Yeast Spliceosome Reveal the Mechanism of Branching. Cell, Volume 177, Issue 2, 4 April 2019, Pages 339-351.

• 龔海鵬, 龔新奇, 李賽, 王宏偉, 顏寧, 張鵬, 張陽(yáng), 周強(qiáng). 顏寧等點(diǎn)評(píng)：AI精準(zhǔn)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)生物學(xué)何去何從？ 中國(guó)科學(xué)報(bào)，2020.12.03.

• Ravi K. Singh, Thomas A. Cooper, Pre-mRNA splicing in disease and therapeutics, Trends in Molecular Medicine, Volume 18, Issue 8, 2012, Pages 472-482.

• Bonnal, Sophie, Luisa Vigevani, and Juan Valcárcel. "The spliceosome as a target of novel antitumour drugs." Nature reviews Drug discovery 11.11 (2012): 847-859.

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