2024年諾貝爾生理或醫學獎：意料之外的“再次”獲獎

作者：奶樹

編輯：蝌蚪

又到一年的諾貝爾獎頒獎了，今年的諾貝爾生理學或醫學獎授予科學家維克托·安布羅斯（Victor Ambros）和加里·魯夫昆（GaryRuvkun），以表彰他們“發現 microRNA 及其在轉錄后基因調控中的作用”。

這是一個還讓人挺意想不到的結果。

其實早在2006年，諾貝爾生理學或醫學獎就頒給了一項極其相似，或者說是包含了microRNA（miRNA）的研究——RNA干擾，只不過當時頒給的研究者發現的是RNA干擾的一種，siRNA。而今年有一種補齊的感覺，頒給了同屬RNA干擾的miRNA。

不過在此之前，我們先盤一下RNA干擾、miRNA、siRNA這幾個是個什么玩意。

小RNA的調控：簡單又直接

高中生物的遺傳學告訴我們，絕大部分生物的遺傳過程都基于一套中心法則：DNA到mRNA，mRNA到蛋白質。

但一個很簡單的問題：我們每個細胞里的DNA都是一樣的，那為什么會出現這么多種多樣的細胞、組織、器官？為什么DNA都一樣，我們卻有心、肝、脾、肺、腎、四肢、大腦各種各樣的結構？

很顯然，生物體內的遺傳學沒那么簡單，雖然大原則是中心法則，但里面肯定還存在很多的小原則——這就是基因的表達調控過程。

而miRNA就是其中的一環，這一環就發生在上面標粗的，mRNA到蛋白質的過程中。

當mRNA從DNA上轉錄出來，它要穿過細胞核，通過核孔，到達細胞質，尋找核糖體，才能開始產生蛋白質。而這個“漫長”的過程中，它要經歷一次浴火重生，甚至浴火消亡。

它里面的各種堿基會被精簡：不表達蛋白質的內含子會被切掉，即使是有功能的外顯子也會被選擇性地篩選掉，這個過程原始的mRNA（或者叫pre-mRNA）會經歷浴火重生，變成成熟的mRNA。

而還有很多mRNA，則是另一個命運：它們會遇到一些比他們小得多的小RNA，比如單鏈的microRNA，或者雙鏈的siRNA（也就是2006年的諾貝爾生理學或醫學獎），這些小RNA會和他們結合，接著mRNA被破壞或者結構發生改變，表達的過程減弱，甚至終止。

非常簡單粗暴，但也非常直接有效——這也是為什么2006年雙鏈的小RNA，siRNA和RNA干擾技術就拿到了諾獎，因為這一套方法不僅會導致RNA降解，還能以此開發各種可能的藥物，，就是基于RNA干擾的原理。

可以想見，miRNA也會有廣泛的應用前景。

siRNA與miRNA：都小，但不太一樣

siRNA和miRNA雖然都是在mRNA到蛋白質這個過程中發揮調控作用的，但是卻有不少差別：

首先是產生的過程，miRNA和基因類似，會先表達出一段稍微長一點的pre-miRNA，之后在Dicer酶的處理下形成miRNA；而siRNA就不一樣了，它本身是一種長鏈的RNA，在Dicer酶的作用下發生了剪切才形成了小小的片段。

其次就是結構了，siRNA是基于雙鏈RNA剪切形成的，本身一個相對穩定的雙鏈結構，而miRNA則是和mRNA類似的單鏈結構，主打一個簡單快速反應，但是穩定性就差一些。

而它們調控的對象也很不相同，比如siRNA主要通過一對一，精準控制某個mRNA基因，而miRNA（主要在動物中）則是AOE攻擊，會廣泛地調控上百個mRNA。

這也就使得兩種小RNA在調控以及藥物設計時的思路很不一樣——siRNA主要就是設計成針對特定基因的調控位點，通過準確地影響某個基因，來實現藥物治療；而miRNA則是基于更加廣泛的調控功能來設計藥物，比如通過影響miRNA的調控過程，來達到一些治療功能。

miRNA的作用：新藥的新角度

2004年，有人發現miRNA和癌癥息息相關：大約50%的miRNA位點都落在了癌癥易感的基因位點上——而伴隨著miRNA越來越多的被發現，大家也越來越證實：miRNA真的和癌癥關系很大，而調控關系很復雜。

比如miRNA的調控與身體里的免疫細胞，B細胞的成熟密切相關，而當相關的miRNA（miR-155）發生突變之后，B細胞的發育成熟過程就來了個180度大轉彎，成了危害性極強的惡性B細胞，引起白血病。

此外，還有研究發現，miRNA的過程可以有效控制細胞增殖——而細胞增殖恰恰是癌細胞最強大的“武器”，也是癌細胞最顯著的特點，大量的細胞增殖形成腫瘤，誘發恐怖的癌癥。

這就給科學家一個抗癌的新思路——如果我能通過調控miRNA，一口氣控制多個基因的表達改變，是不是就可以控制細胞的增殖，來抑制癌癥呢？

2022年，北京大學的研究團隊就開發出了一種蛋白質可以調控miRNA的過程，恢復在癌細胞中受到損傷的miRNA調控過程，從而成為了一種新的抗癌新方法。

而類似的新藥開發過程還有很多，這也是諾獎的意義之一——獎項的頒布，激發這一領域新的研究新的推動，也許就能在未來給我們帶來更多的驚喜。

參考資料：

• Jansson M D, Lund A H. MicroRNA and cancer[J]. Molecular oncology, 2012, 6(6): 590-610.

• https://en.wikipedia.org/wiki/MicroRNA

• Mohr A M, Mott J L. Overview of microRNA biology[C]//Seminars in liver disease. Thieme Medical Publishers, 2015, 35(01): 003-011.

• Qi Y, Ding L, Zhang S, et al. A plant immune protein enables broad antitumor response by rescuing microRNA deficiency[J]. Cell, 2022, 185(11): 1888-1904. e24.

• Zhang J, Chen B, Gan C, et al. A comprehensive review of small interfering RNAs (siRNAs): mechanism, therapeutic targets, and delivery strategies for cancer therapy[J]. International Journal of Nanomedicine, 2023: 7605-7635.