Science重磅：GLP-1可作為骨關節炎治療新靶點

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GLP-1又有新發現？！

撰文：Albert

自胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑問世以來，持續的研究發現其具有多種作用機制，現已廣泛應用于糖尿病的治療中。然而，新近一項研究（由中南大學湘雅醫院雷光華/曾超/魏捷教授團隊和上海藥物研究所謝岑研究員團隊合作完成，已發表于醫學頂刊

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圖1：腸道微生物群-GUDCA-腸道FXR-GLP-1-關節通路為骨關節炎提供了一種潛在的治療方法。

骨關節炎：一個亟待解決的全球健康問題

骨關節炎是全球最常見的關節疾病，目前尚無能夠改變疾病進程的藥物。傳統觀念認為骨關節炎主要與機械過載有關，然而近年來越來越多的證據表明腸道微生物失調與骨關節炎有關。

此次研究通過對兩個獨立隊列的靶向代謝組學分析和宏基因組測序分析，發現骨關節炎患者血漿中甘氨熊去氧膽酸（GUDCA）水平顯著降低，且這種降低與骨關節炎嚴重程度指標相關。這為理解骨關節炎的發病機制提供了新的視角，同時也指向了潛在的治療靶點。

圖2：骨關節炎患者膽汁酸代謝譜分析。（A）靶向代謝組學篩查的工作流程。（B）骨關節炎患者和對照組的膽汁酸組成。（C）不同膽汁酸類別的總和和比率與骨關節炎的關系。（D）個體膽汁酸水平與骨關節炎的關聯。（E）膽汁酸指標與骨關節炎嚴重程度指標的關聯。

腸道FXR信號：連接腸道與關節的關鍵樞紐

與此同時，研究發現GUDCA作為一種法尼醇X受體（FXR，膽汁酸的重要受體，在代謝性疾病中扮演關鍵角色）拮抗劑，能夠緩解骨關節炎的進展。在骨關節炎小鼠模型中，口服GUDCA可減輕軟骨退化，增加軟骨合成標志物ACAN的表達，并降低分解酶ADAMTS5的表達。

圖3：GUDCA通過拮抗腸道FXR信號減輕骨關節炎進展。（A）時間軸示意圖。（B-G）代表性的番紅O/快速綠染色切片圖像、軟骨退化嚴重程度分析、ACAN和ADAMTS5免疫組化染色圖像及定量結果、骨贅形成的三維μCT圖像及定量分析。（H）不同處理下回腸中的膽汁酸譜。（I-J）GUDCA對TGR5和FXR的作用評估。（K-L）腸道類器官培養及其中Fxr和Fgf15的表達。（M）骨關節炎患者和對照組的血漿FGF19水平。（N-R）腸道特異性Fxr敲除對GUDCA治療效果的影響。

通過小鼠模型，研究人員發現腸道特異性FXR敲除能夠顯著減輕骨關節炎進展，而GUDCA在這些敲除小鼠中失去了治療效果，表明GUDCA通過抑制腸道FXR發揮作用。這些發現明確了腸道FXR信號作為連接腸道與關節的重要環節。

GLP-1：連接腸道與關節的關鍵信使

此外，研究團隊發現腸道特異性FXR敲除顯著提高了血清GLP-1水平，而GUDCA處理也增加了腸道中GLP-1陽性細胞的數量。這表明：腸道FXR抑制能夠通過增加腸道中產生GLP-1的L細胞數量來改善骨關節炎。

圖4：腸道Fxr敲除通過增加GLP-1表達內分泌細胞數量和促進GLP-1分泌減輕骨關節炎。（A）敲除小鼠和對照小鼠血清GLP-1水平。（B-C）腸道隱窩中GLP-1陽性細胞的免疫熒光染色。（D-F）GW4064處理對腸道干細胞標志物表達和L細胞數量的影響。（G-H）敲除小鼠腸道切片中Olfm4和Ki67的免疫熒光染色。（I-L）腸道干細胞特異性Fxr敲除對干細胞標志物表達、血清GLP-1水平和L細胞數量的影響。（M）骨關節炎患者和對照組的血漿GLP-1水平。（N-P）關節內注射GLP-1R拮抗劑對GUDCA治療效果的影響。（Q-S）關節內注射利拉魯肽對骨關節炎的影響。

機制研究表明，FXR在腸道干細胞中的作用對維持腸道穩態和調節L細胞數量至關重要。FXR激活會負面影響腸道干細胞的增殖能力，而FXR抑制則促進腸道干細胞增殖，進而增加L細胞數量和GLP-1分泌。這種腸道來源的GLP-1可以進入關節，在那里激活GLP-1受體，從而緩解骨關節炎。

研究團隊進一步證實，關節內注射GLP-1受體拮抗劑可以消除GUDCA或腸道FXR敲除對骨關節炎的保護作用，而關節內注射GLP-1受體激動劑利拉魯肽則可以減輕軟骨退化。這些結果有力地支持了GLP-1是連接腸道與關節的關鍵信使的觀點。

此外，C. bolteae或UDCA也可以通過驅動GLP-1介導的腸-關節軸緩解骨關節炎。研究發現C. bolteae可增加UDCA水平，抑制腸道FXR信號，促進GLP-1分泌，從而減輕骨關節炎癥狀。而作為FDA已批準的藥物，UDCA通過相同機制在小鼠和人類研究中均顯示出骨關節炎治療潛力，其臨床數據顯示使用者關節置換風險降低54%，為GLP-1介導的骨關節炎治療提供了新的藥物選擇。

GLP-1受體激動劑：

從糖尿病到骨關節炎的治療拓展

研究團隊通過多項研究證實了GLP-1在骨關節炎治療中的潛力。他們分析了3816名同時患有膝關節骨關節炎和糖尿病的患者數據，發現GLP-1受體激動劑新用戶與非用戶相比，膝關節置換風險降低27%。這一發現與近期一項隨機對照試驗結果相吻合，該試驗顯示每周使用司美格魯肽可顯著減輕肥胖和膝關節骨關節炎患者的膝關節疼痛[2]。

機制研究揭示，GLP-1是連接腸道與關節的關鍵信使。腸道特異性FXR敲除顯著提高了血清GLP-1水平，而GUDCA處理增加了腸道中GLP-1陽性細胞的數量。研究人員通過關節內注射實驗進一步證實，GLP-1受體拮抗劑可消除GUDCA或腸道FXR敲除對骨關節炎的保護作用，而注射GLP-1受體激動劑利拉魯肽則可減輕軟骨退化。

對內分泌科醫生而言，這些發現具有多重意義：首先，擴展了GLP-1生理作用從代謝調節到關節保護的認識；其次，為已廣泛應用于臨床的GLP-1受體激動劑提供了新的治療適應癥；第三，促進了精準醫療在骨關節炎治療中的應用，例如同時患有糖尿病和骨關節炎的患者可通過GLP-1受體激動劑實現一藥雙效。

參考文獻：

[1]Yang Y, Hao C, Jiao T, et al. Osteoarthritis treatment via the GLP-1–mediated gut-joint axis targets intestinal FXR signaling. Science. 2025;388:eadt0548. doi:10.1126/science.adt0548

[2]Bliddal H, Henriksen M, Berenbaum F, et al. Once-Weekly Semaglutide in Persons with Obesity and Knee Osteoarthritis. N Engl J Med. 2024;391(17):1573-1583. doi:10.1056/NEJMoa2403664

本文來源：醫學界內分泌頻道

責任編輯：葉子

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