單抗藥物，不再是制藥屆印鈔機(jī)？

李昀 | 撰文

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單抗（單克隆抗體），是過去生物制藥史上創(chuàng)造最高銷售額的領(lǐng)域之一，催生了年銷售10億、百億美金的多個(gè)“藥王”。

但最近，投資人對(duì)這一領(lǐng)域，已喪失高點(diǎn)時(shí)刻的激情。

盡管，在2025上半年，根據(jù)Insight數(shù)據(jù)，全球抗體類藥物(不含 ADC)公司獲得投融資的共有141 家企業(yè)，其中單抗賽道企業(yè)有 123 家，占據(jù)絕對(duì)大頭。

從市場(chǎng)增長(zhǎng)來看，單抗類藥物依然勢(shì)頭很足。根據(jù)The Business Research Company統(tǒng)計(jì)，全球單抗市場(chǎng)從 2024年的 2343億美元增長(zhǎng)至2025年約2617億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率約為11.6%。

然而，在市場(chǎng)增長(zhǎng)中，單抗仿制藥才是主要引擎。根據(jù)各大咨詢公司的統(tǒng)計(jì)和預(yù)測(cè)，單抗類生物仿制藥年復(fù)合增長(zhǎng)率在18%到28% 這一區(qū)間，遠(yuǎn)高于整體單抗市場(chǎng)。

另一方面，其它新興領(lǐng)域的增長(zhǎng)也有后來居上的趨勢(shì)。但就抗體類藥物而言，根據(jù)Frost &Sullivan預(yù)測(cè)，未來抗體市場(chǎng)的增長(zhǎng)焦點(diǎn)將逐步從傳統(tǒng)單抗轉(zhuǎn)向機(jī)制更復(fù)雜、壁壘更高的新結(jié)構(gòu)抗體項(xiàng)目，在不遠(yuǎn)的未來雙抗增速將超過單抗。

因此，雖然目前單抗類藥物依然占據(jù)了創(chuàng)新藥的主體地位，但和十年前相比，它在投資人的眼里已經(jīng)“失去了高光”。

“從技術(shù)的角度而言，單抗還并沒有觸到天花板。”一名投資人分析到，“比如還有很多新靶點(diǎn)可以探索，比如延長(zhǎng)半衰期，比如和其它藥物協(xié)同治療等等。之所以它沒有之前那么火了，一是因?yàn)檫呺H效應(yīng)，二是因?yàn)樾炉煼ǖ南♂尅?/strong>”

事實(shí)上，正是因?yàn)閱慰沟陌l(fā)展時(shí)間夠久，所以針對(duì)它的技術(shù)改造才能夠遍地開花，長(zhǎng)成了一方獨(dú)立天地。其中最具代表性的便是ADC：通過在單抗上附加連接子和有效載荷，ADC成功解決了靶點(diǎn)低表達(dá)和耐藥問題。

這恰恰證明了單抗這一技術(shù)寶庫并沒有枯竭，而是開發(fā)方式本身出了問題。上述投資人提到，自己所在的投資機(jī)構(gòu)依然每年會(huì)看很多單抗項(xiàng)目，但真正投錢的很少。

“問題主要出在差異化上。我們非常希望看到一些新鮮的靶點(diǎn)。因?yàn)閱慰箍梢愿咛禺愋缘慕Y(jié)合靶點(diǎn)，所以是非常重要的驗(yàn)證手段。但這樣的biotech在中國屈指可數(shù)。”

這是中國biotech從發(fā)展初期就存在的老短板，并不會(huì)因?yàn)槠湓谏锕こ填惖拈L(zhǎng)板就能補(bǔ)全。而單抗的邊際效益問題，正是因?yàn)槿狈υ搭^創(chuàng)新才在中國顯得尤其嚴(yán)重。

新靶點(diǎn)的缺失

在海外，還有大量biotech依然在單抗領(lǐng)域嘗試全新靶點(diǎn)，有一些甚至對(duì)于國內(nèi)業(yè)界人士而言也很陌生。

比如Precision Biologics正在研發(fā)的一款治療胰腺癌和結(jié)腸癌藥物，針對(duì)的是core2 O?glycan這一靶點(diǎn)；比如GV20 Therapeutics正在開發(fā)的IGSF8靶點(diǎn)，目前處于多中心I期臨床試驗(yàn)階段，研究成果已發(fā)表于《Cell》雜志；再比如IL-7Rα這一靶點(diǎn)，就有Zurabio、Allterum Therapeutics等多家美國公司開發(fā)，主要針對(duì)癌癥和自免疾病。

而在以上這些靶點(diǎn)上，中國幾乎沒有biotech進(jìn)行跟進(jìn)。

新靶點(diǎn)研發(fā)和基礎(chǔ)研究息息相關(guān)。數(shù)據(jù)顯示，我國每年醫(yī)學(xué)科技成果轉(zhuǎn)化率低于8%，低于全領(lǐng)域重大科技成果平均轉(zhuǎn)化率的20%。而在美國和日本，同領(lǐng)域比率接近70%。

眾所周知，我國是論文大國，但這也造成了科研人員往往是“數(shù)量”導(dǎo)向而不是“落地”導(dǎo)向。其成果要么是距離臨床很遠(yuǎn)，要么是缺乏中間的產(chǎn)業(yè)環(huán)節(jié)支持，最終掉入死亡谷。和美國一樣，我國科研人員大部分是學(xué)術(shù)型醫(yī)生，但二者的工作內(nèi)容和職權(quán)劃分不同。

一名擁有中美投資經(jīng)驗(yàn)的產(chǎn)業(yè)人士介紹到，中國的一些實(shí)力強(qiáng)勁的大型醫(yī)院隸屬于大學(xué)，因此年資較高的醫(yī)生往往在行醫(yī)之余，還承擔(dān)了很重的教學(xué)和行政任務(wù)；而在美國，這種類型醫(yī)院的醫(yī)生，往往會(huì)被分到不同的Track，可以分別專注臨床、研究或教學(xué)，考核條件和晉升條件不同。

除了基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化弱以外，中國單抗行業(yè)缺乏新靶點(diǎn)的另一個(gè)原因在于：如今產(chǎn)業(yè)投資已經(jīng)形成了一定的路徑依賴。

截至目前，中國biotech的成功案例，幾乎都是圍繞 PD-1、VEGF、EGFR 等熱門靶點(diǎn)起家。同時(shí)，中國的產(chǎn)業(yè)鏈配套更多支持成熟靶點(diǎn)。CRO 平臺(tái)普遍對(duì)常見靶點(diǎn)抗體開發(fā)更熟悉，“一站式” CRO 也在推行高標(biāo)準(zhǔn)化、模板化的研發(fā)路徑，能做探索型靶點(diǎn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的服務(wù)商很少。

尤其是在如今的資本語境下，新靶點(diǎn)驗(yàn)證需要投入的時(shí)間和金錢，比起“老靶點(diǎn)+新技術(shù)”來說要更多，久而久之市場(chǎng)上也看不到有新鮮感的單抗藥物了。

MNC的態(tài)度

其實(shí)，從MNC近幾年的態(tài)度來看，也可以得出“單抗并沒有被放棄”這一結(jié)論。

2023年3月，輝瑞以430億美元的天價(jià)收購了藥物研發(fā)企業(yè)Seagen。Seagen最為人熟知的是它的ADC管線，但事實(shí)上它的很多核心資產(chǎn)走的都是傳統(tǒng)單抗路線。

Seagen做單抗的優(yōu)勢(shì)在于可以用其 SEA 平臺(tái)提升Fc區(qū)功能。比如SEA?TGT就是一款靶向TIGIT的單抗藥物，經(jīng)過非核心巖糖化改造，可增強(qiáng) ADCC / CDC 功能，未來將用于治療實(shí)體瘤和淋巴瘤。SEA?CD40則是靶向CD40，適應(yīng)癥包括胰腺癌等，目前處于 PhaseI 早期臨床試驗(yàn)。

除了輝瑞和Seagen這筆世紀(jì)交易以外，其它MNC收購單抗類biotech的步伐也沒停下來過。

2023年4月，默克宣布以每股200美元、共計(jì)108億美元的價(jià)格收購Prometheus Biosciences，后者的主要候選藥物是一種針對(duì)腫瘤壞死因子樣配體1A （TL1A） 的人源化單抗，能夠治療潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病和其他自身免疫性疾病。

另一樁被業(yè)內(nèi)熟悉的案例是去年GSK對(duì)Aiolos的收購。其核心資產(chǎn)AIO-001是一種長(zhǎng)效的抗胸腺間質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）單抗，用于治療成人哮喘患者，在2023年由恒瑞轉(zhuǎn)讓給Aiolos。

從以上案例可以看出，目前MNC對(duì)于單抗的興趣大多集中在非腫瘤領(lǐng)域。對(duì)于這些MNC而言，腫瘤類單抗早已成為標(biāo)配，反而是其它領(lǐng)域、尤其是炎癥免疫領(lǐng)域的單抗價(jià)值還沒有被完全發(fā)揮出來。

那么，這是否意味著中國的單抗類biotech依然有出海機(jī)會(huì)呢？

上述投資人提到，靶點(diǎn)和適應(yīng)癥固然重要，但MNC在考量中國資產(chǎn)時(shí)和投資人的視角不同。“最核心的還是交易價(jià)格。”他說。相比ADC和CAR-T這種與生產(chǎn)工藝強(qiáng)相關(guān)的領(lǐng)域，傳統(tǒng)單抗藥物的研發(fā)在這些環(huán)節(jié)省不了多少錢，因此也沒有太強(qiáng)的價(jià)格優(yōu)勢(shì)。

“對(duì)于單抗類藥物而言，可用人體數(shù)據(jù)是最重要的。而且往往是一個(gè)靶點(diǎn)、一種抗體結(jié)構(gòu)、再加一個(gè)適應(yīng)癥，三者是綁定的。它不像ADC那樣，不同組成部分是可以搭配組合的，替代性比較高，所以兩者在交易價(jià)格上肯定不一樣。”

也正是因?yàn)閱慰沟摹罢恍浴保缃馦NC買相關(guān)管線時(shí)都傾向于采用收購的方式。而對(duì)于中國biotech而言，這方面的實(shí)踐和成功經(jīng)驗(yàn)還太少了。

未來的方向

可以預(yù)測(cè)的是，在未來很長(zhǎng)一段時(shí)間里，單抗類藥物會(huì)依然活躍在產(chǎn)業(yè)前線，只是會(huì)換上一副進(jìn)化之后的面貌。

首先，改良型抗體會(huì)大量出現(xiàn)。一些已經(jīng)被驗(yàn)證成功的經(jīng)典靶點(diǎn)在經(jīng)過結(jié)構(gòu)優(yōu)化后，會(huì)成為再開發(fā)的重點(diǎn)。比如針對(duì)HER2這一老靶點(diǎn)，MacroGenics和再鼎合作的Margetuximab就是一款Fc段優(yōu)化的的單抗藥物，改造后能更有效激活NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)更強(qiáng)的 ADCC。

其次，新靶點(diǎn)的功能會(huì)有方向上的轉(zhuǎn)變。經(jīng)過很長(zhǎng)時(shí)間的探索，人們發(fā)現(xiàn)在單抗藥物治療中，免疫耐受機(jī)制非常強(qiáng)大，而免疫環(huán)境也會(huì)導(dǎo)致藥物毒性問題。因此，未來的研究重點(diǎn)之一會(huì)從單純提升藥物殺傷力，轉(zhuǎn)變?yōu)楦纳泼庖攮h(huán)境。

一些新功能的典型靶點(diǎn)包括CD47/SIRPα、Siglec家族、VISTA、ILT2/ILT4、CD24/Siglec10，主要聚焦在TME免疫微環(huán)境重塑、巨噬細(xì)胞調(diào)控、樹突狀細(xì)胞激活等方向。目前，已有大量biotech如ALX Oncology、Alector、Trillium等，聚焦在這些新免疫靶點(diǎn)的開發(fā)上。

最后，針對(duì)不同的適應(yīng)癥，器官或疾病特異特異性，一些非通用型靶點(diǎn)也會(huì)受到重視。比如，對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，TREM2可以激活微膠質(zhì)細(xì)胞，從而影響神經(jīng)退行速度，而GPR56/GPRC5B則和神經(jīng)發(fā)育和修復(fù)相關(guān)，從而促進(jìn)靶向神經(jīng)再生；而在皮膚和免疫疾病領(lǐng)域，IL-31R會(huì)介導(dǎo)瘙癢感受，靶點(diǎn)開發(fā)則可以治療相關(guān)癥狀的疾病。

總的來說，單抗可以做的事情還有很多，只是和過去“藥王”敘事不同，在未來它的細(xì)節(jié)化和多元化才是生存和發(fā)展之道。

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