臨床試驗失敗了，卻最終逆襲登上《Cell》？審稿人：科學機制的影響大于成敗！

在肌萎縮側索硬化（ALS）的治療研發領域，希望與失望常常交織。許多看似前途無量的療法在 rigorous 的臨床試驗中折戟沉沙，最終被打上“失敗”的標簽，逐漸被人遺忘。

近日，一項針對C9orf72基因突變相關ALS的反義寡核苷酸（ASO）療法臨床研究卻走出了截然不同的道路：盡管它在主要臨床終點上未能表現出統計學顯著性改善，卻依然成功登頂國際頂級期刊《Cell》。

這并非審稿專家的失誤，相反，這標志著科研范式的重要轉變——從單純關注臨床結局的“成敗”，轉向深入理解治療機制的“影響”。

ASO療法：臨床失敗與分子啟示

C9orf72基因G4C2重復擴增是肌萎縮側索硬化（ALS）最常見遺傳病因，通過毒性重復RNA和二肽重復蛋白（DPRs）介導神經元死亡。反義寡核苷酸（ASO）可特異性降解致病RNA，是潛在治療策略。

BIIB078（tadnersen）為靶向C9orf72的gapmer ASO，臨床前研究顯示其能有效降低DPR負荷。然而臨床試驗雖顯著降低患者腦脊液poly(GP)和poly(GA)水平，證實靶點作用，卻未能改善臨床癥狀。

這一矛盾結果促使深入研究：ASO在中樞神經系統的分布情況、對G4C2轉錄本的抑制效果、對c9ALS病理改變的影響、免疫反應激活情況及脊髓組織蛋白組變化等關鍵科學問題亟待解答。

生物標志物呈現個體化反應趨勢

本研究對8例接受BIIB078治療的C9orf72突變相關ALS（c9ALS）患者進行了分析，并以31例未治療c9ALS患者和32例非ALS病例作為對照組。通過縱向監測發現，腦脊液中多聚甘氨酸-脯氨酸（poly(GP）水平在不同個體間存在顯著差異：6例患者中有5例顯示下降，平均降幅達37.2%，其中1例患者表現出77.4%的顯著降低。神經絲輕鏈（NfL）作為神經退行性標志物，其變化方向不一，4例患者升高，2例降低，反映出疾病進程的異質性。盡管觀察到這些分子層面的變化，所有患者在治療期間的功能評分均持續下降，提示臨床癥狀未獲改善。

藥物濃度與藥效學指標缺乏一致性關聯

通過建立的寡核苷酸電化學發光免疫分析法，研究人員精確測定了腦脊液中的BIIB078濃度。所有患者在首次給藥后均能檢測到藥物，濃度在負荷劑量階段顯著升高，隨后在維持治療期間呈現波動狀態。值得注意的是，在大多數患者中，藥物濃度與poly(GP）水平之間未發現顯著相關性，僅2例患者顯示中度或強相關。這一發現表明，傳統的藥物濃度-效應關系在ASO治療中可能不適用，提示需要更復雜的藥效學模型來評估治療效果。

靶點抑制有限且病理未逆轉，但藥物分布廣泛

分子分析顯示BIIB078對C9orf72轉錄本的抑制效果有限：總轉錄本無顯著變化，僅V3變體略有下降，反義鏈轉錄本未見改變。尸檢組織分析證實藥物廣泛分布于脊髓、運動皮層、額葉及小腦等關鍵腦區，但藥物信號強度與末次給藥至尸檢間隔時間呈負相關，表明清除較快。更重要的是，治療后c9ALS的特征性病理改變未獲逆轉，poly(GP)及poly(GA)包涵體仍廣泛存在，磷酸化TDP-43病理負擔未見減輕， truncated STMN2表達未恢復正常。全局蛋白質組學進一步顯示，治療組與未治療組均呈現相似的神經元標志物減少和膠質細胞激活模式，提示疾病相關分子變化未被顯著修正。

ASO引發中樞免疫反應并發現新型酶相互作用機制

此外研究發現，BIIB078引發了患者腦部的免疫反應，導致腦脊液中多種炎癥因子升高。更令人意外的是，該藥物會使大腦中兩種天然核酸酶（RNase T2和DNase II）的水平顯著上升，且藥物濃度越高，酶水平也越高。

機制研究表明，BIIB078憑借特殊的化學修飾，不僅能抵抗酶的降解，還能緊密結合其中一種酶，使其無法正常分解其他RNA。這一發現揭示了ASO藥物與天然核酸酶間的新型相互作用機制。

藥物濃度-效應關系復雜，個體反應差異顯著

研究發現，藥物在患者腦脊液中的濃度波動大，且因人而異。多數人藥物濃度與致病蛋白poly(GP)下降無關，傳統藥效關系可能不適用。雖然部分人致病蛋白減少了約37%，但神經損傷標志物NfL變化不一，有人升有人降。最關鍵的是，所有患者臨床癥狀仍在持續惡化，說明藥物在分子層面的效果并未轉化為臨床上的好轉。

總之，這項研究深入探討了靶向C9orf72基因的ASO藥物BIIB078在漸凍癥（ALS）患者中的治療效果與分子機制。盡管藥物能在中樞神經系統廣泛分布并持續存在超過一年，并可降低部分患者腦脊液中的毒性蛋白poly(GP)，卻未能有效清除腦組織中的病理蛋白（如DPR和pTDP-43），也未能逆轉疾病相關的蛋白質組變化。臨床癥狀在所有患者中仍持續惡化，突顯了分子效應與臨床終點之間的脫節。該研究揭示了ASO治療中的復雜藥代動力學特性、個體反應差異及潛在免疫激活現象，為未來神經退行性疾病藥物開發提供了關鍵洞見與改進方向。

來源：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00908-0-3

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