從模擬到共生，多學(xué)科融合制造器官

未來類腦組織

當(dāng)前最前沿的研究不再滿足于“被動(dòng)承載”細(xì)胞，而是追求讓材料本身成為具有“生命記憶” 的活性參與者。

當(dāng)科學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室里看著3D打印的迷你心臟開始有力地跳動(dòng)，人類正在見證一場生命制造的創(chuàng)意革命。

生物制造器官技術(shù)正從簡單的組織修復(fù)，邁向精準(zhǔn)模擬生命活動(dòng)的“造物”新階段。這些融合了材料科學(xué)、3D打印、細(xì)胞工程與基因工程的技術(shù)突破，不僅承載著解決器官短缺的醫(yī)學(xué)使命，更蘊(yùn)藏著人類對(duì)生命奧秘的永恒追問，帶給人們對(duì)醫(yī)療未來發(fā)展的無限憧憬和希望。

從模擬到共生的生命構(gòu)建

類器官技術(shù)的突破重新定義了人類對(duì)生命結(jié)構(gòu)的復(fù)現(xiàn)能力。當(dāng)前最前沿的研究已超越簡單的細(xì)胞聚合，邁向能自主維持生理節(jié)律的“微型器官”構(gòu)建，讓人工培育的組織擁有接近原生器官的功能記憶。

2023年發(fā)表于頂尖學(xué)術(shù)期刊《Cell Stem Cell》（《細(xì)胞·干細(xì)胞》）的一項(xiàng)研究中，劍橋大學(xué)干細(xì)胞研究所的科研團(tuán)隊(duì)通過多年攻關(guān)，開發(fā)出創(chuàng)新性的“內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)體系”。該技術(shù)的核心在于，研究人員先將人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）通過特定的分化方案，精準(zhǔn)誘導(dǎo)為血管內(nèi)皮細(xì)胞，同時(shí)培育肝祖細(xì)胞，隨后利用優(yōu)化的三維培養(yǎng)條件，實(shí)現(xiàn)兩種細(xì)胞的同步培育。在培養(yǎng)過程中，血管內(nèi)皮細(xì)胞與肝祖細(xì)胞相互作用，逐步在類器官內(nèi)部構(gòu)建起連續(xù)且功能性的血管網(wǎng)絡(luò)。這種精密的血管結(jié)構(gòu)，極大改善了類器官內(nèi)部的物質(zhì)運(yùn)輸與代謝環(huán)境。

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，相較于傳統(tǒng)的肝類器官模型，血管化肝類器官的白蛋白分泌量提升了3倍，藥物代謝效率更是達(dá)到原代肝細(xì)胞的70%，這一成果顯著提升了類器官在藥物研發(fā)、疾病建模等領(lǐng)域的應(yīng)用價(jià)值。雖然該技術(shù)尚未實(shí)現(xiàn)完整的膽汁排泄功能，但值得關(guān)注的是，血管化肝類器官具備的“營養(yǎng)自主供給”特性，已為器官移植供體培育開辟了新方向。通過個(gè)性化的細(xì)胞來源和定制化培養(yǎng)，或許在不遠(yuǎn)的將來，終末期肝病患者能夠獲得適配自身的血管化肝類器官，為器官移植提供新的解決方案。

未來醫(yī)療場景

《Nature Biotechnology》（《自然·生物技術(shù)》）期刊于2020年公布了一項(xiàng)突破性成果——成功構(gòu)建具有跨功能區(qū)域的“復(fù)合腦類器官”。腦類器官突破傳統(tǒng)單一腦區(qū)模擬的局限，通過3D生物打印技術(shù)精準(zhǔn)排布前額葉、海馬體與中腦等關(guān)鍵腦區(qū)組織，同步植入血管內(nèi)皮細(xì)胞形成功能性微血管網(wǎng)絡(luò)?？蒲腥藛T利用基因編輯技術(shù)調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞分化，配合生物支架實(shí)現(xiàn)不同腦區(qū)組織的無縫對(duì)接，促使腦類器官產(chǎn)生跨區(qū)域電信號(hào)傳導(dǎo)與神經(jīng)遞質(zhì)交互。經(jīng)檢測，腦類器官的細(xì)胞多樣性達(dá)到人類胚胎腦發(fā)育中期左右，盡管在神經(jīng)環(huán)路復(fù)雜性上與成體腦存在差距，卻為研究自閉癥、阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病提供了動(dòng)態(tài)活體研究平臺(tái)，顯著提升了神經(jīng)疾病病理機(jī)制解析的效率與準(zhǔn)確性，未來攻克腦類疾病將成為可能。

中國科學(xué)院團(tuán)隊(duì)開發(fā)的“類器官藥敏檢測芯片”，通過微流控技術(shù)構(gòu)建仿生培養(yǎng)體系，不僅能在72小時(shí)內(nèi)完成16種藥物組合的療效評(píng)估，還能實(shí)時(shí)監(jiān)測腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的動(dòng)態(tài)反應(yīng)。芯片內(nèi)置的智能算法可整合患者基因數(shù)據(jù)與藥物敏感性圖譜，生成個(gè)性化用藥方案。目前，該技術(shù)已在多家三甲醫(yī)院用于臨床用藥指導(dǎo)，顯著縮短了腫瘤患者的試藥周期，降低了治療成本。隨著人工智能技術(shù)的持續(xù)發(fā)展，該芯片可通過深度學(xué)習(xí)算法，對(duì)多種藥物聯(lián)合使用后的長期療效進(jìn)行預(yù)測。在腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域，其能夠?yàn)榕R床醫(yī)生提供數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的治療決策支持，助力構(gòu)建更為科學(xué)、精準(zhǔn)的癌癥治療方案。這會(huì)讓癌癥治療不再只靠醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)，而是靠實(shí)實(shí)在在的數(shù)據(jù)，變得更科學(xué)、更有效。

隨著多學(xué)科技術(shù)的深度融合，類器官正從“模擬生命”向“構(gòu)建生命”跨越。

材料革命為3D生物打印注入“靈魂”

生物材料的創(chuàng)新始終是器官制造的核心驅(qū)動(dòng)力。當(dāng)前最前沿的研究不再滿足于“被動(dòng)承載”細(xì)胞，而是追求讓材料本身成為具有“生命記憶”的活性參與者。

動(dòng)態(tài)適應(yīng)型生物墨水的研發(fā)正邁出關(guān)鍵一步。萊斯大學(xué)科研團(tuán)隊(duì)聚焦于動(dòng)態(tài)適應(yīng)型生物墨水研發(fā)，取得關(guān)鍵突破，相關(guān)成果于2023年發(fā)表于《Advan ced Materials》（《先進(jìn)材料》）。研究人員以溫度敏感型明膠-殼聚糖水凝膠為生物材基礎(chǔ)，其核心在于明膠在溫度變化時(shí)可發(fā)生可逆相變，低溫下呈溶膠態(tài)便于操作，體溫環(huán)境中迅速凝膠化；殼聚糖則憑借良好生物相容性與抗菌特性，為細(xì)胞生長提供適宜微環(huán)境。將以該墨水打印的肝臟組織植入小鼠腹腔。借助活體成像技術(shù)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，植入后炎癥區(qū)域血流灌注量顯著提升。這得益于墨水在炎癥環(huán)境中，巨噬細(xì)胞分泌因子與炎癥信號(hào)交互，促使水凝膠軟化，利于血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移與血管生成，改善組織供血。雖目前尚未實(shí)現(xiàn)藥物主動(dòng)釋放，但該墨水的“環(huán)境感知”特性已為下一代感染響應(yīng)材料筑牢設(shè)計(jì)根基，有望推動(dòng)活性組織構(gòu)建邁向新高度。

麻省理工學(xué)院受海星再生機(jī)制啟發(fā)，合成了一種仿海星蛋白多糖的動(dòng)態(tài)共價(jià)水凝膠，其自修復(fù)功能顯著。中科院深圳先進(jìn)院在此基礎(chǔ)上引入血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），使血管支架在大鼠頸動(dòng)脈模型中4周內(nèi)實(shí)現(xiàn)內(nèi)皮覆蓋率顯著提高。可再生的血管脈絡(luò)將為萬千動(dòng)脈硬化患者帶來新的希望。

仿生復(fù)合材料的跨界融合已在心臟領(lǐng)域取得實(shí)證。蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院團(tuán)隊(duì)采用有機(jī)硅-聚醚醚酮（PEEK）復(fù)合物，通過多材料3D打印制造出雙曲率瓣葉人工瓣膜。該瓣膜的有效開口面積（EOA）達(dá)2.1cm2，接近天然瓣膜，并在體外脈沖模擬器中實(shí)現(xiàn)1000萬次循環(huán)無結(jié)構(gòu)失效，為聚合物瓣膜耐久性研究樹立新標(biāo)桿。

未來，這些材料創(chuàng)新或?qū)⒆呦蚋顚哟蔚摹吧诤稀薄Ｏ胂笠幌?，?dāng)智能生物墨水不僅能感知炎癥，還能根據(jù)機(jī)體需求自主調(diào)節(jié)降解速度，與細(xì)胞形成動(dòng)態(tài)平衡的“共生關(guān)系”；當(dāng)仿生復(fù)合材料實(shí)現(xiàn)電子信號(hào)與生物信號(hào)的無縫轉(zhuǎn)換，讓人工器官真正融入人體的神經(jīng)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；當(dāng)人工培育的組織擁有與原生器官完全一致的“記憶密碼”。那時(shí)，生物材料將不再是單純的技術(shù)載體，而是成為能夠參與生命活動(dòng)的“活性伙伴”，為器官制造帶來從結(jié)構(gòu)模擬到功能共生的終極突破。

基因編輯為器官制造“編寫生命密碼”

基因編輯技術(shù)的迅猛發(fā)展，為生物制造器官領(lǐng)域帶來前所未有的變革，它宛如一把精準(zhǔn)的“分子剪刀”，能夠?qū)ι锏倪z傳密碼進(jìn)行精細(xì)改寫，從而為培育適配人體的器官開辟新路徑。當(dāng)下，圍繞基因編輯在器官制造中的探索，已成為全球科研聚焦的熱點(diǎn)，多項(xiàng)前沿成果不斷涌現(xiàn)，為解決器官短缺難題帶來曙光。

精準(zhǔn)靶向敲除技術(shù)，正逐步攻克異種器官移植的免疫排斥壁壘。2025年1月，全球首例基因編輯豬肝完全替代人體肝臟手術(shù)成功。該手術(shù)中，基因編輯豬肝臟在植入腦死亡受試者體內(nèi)后，術(shù)中血流灌注良好，膽汁持續(xù)分泌，術(shù)后肝功能指標(biāo)平穩(wěn)。

這一成果證實(shí)了敲除介導(dǎo)超急性排斥反應(yīng)的關(guān)鍵基因（如 GGTA1、β4GalNT2和Neu5Gc等）及插入有助于異種移植相容性的人源基因（如CD46、CD55、TBM），可有效降低免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)，為后續(xù)異種器官移植研究奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。不過，如何進(jìn)一步優(yōu)化基因敲除和插入組合，減少潛在的免疫風(fēng)險(xiǎn)，仍是亟待解決的關(guān)鍵問題。

基因插入與調(diào)控技術(shù)，為器官的功能優(yōu)化注入新活力。人獸嵌合體器官培養(yǎng)是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)之一。研究人員正在探索通過對(duì)人類干細(xì)胞進(jìn)行重編程，引入促進(jìn)細(xì)胞存活與生長的基因，增強(qiáng)其在動(dòng)物胚胎環(huán)境中的適應(yīng)性；同時(shí)，通過基因編輯敲除動(dòng)物胚胎中對(duì)器官發(fā)育起關(guān)鍵作用的基因，使動(dòng)物器官無法正常發(fā)育，再植入改造后的人類干細(xì)胞，以培育含有人類細(xì)胞的器官。盡管目前相關(guān)研究仍處于探索階段，但這一方向?yàn)闃?gòu)建功能完備的人造器官提供了全新思路，有望在未來實(shí)現(xiàn)器官移植領(lǐng)域的重大變革。

多基因協(xié)同編輯策略，在提升器官整體性能方面初顯成效。多基因協(xié)同編輯是提升器官性能的重要策略，研究人員正在探索通過協(xié)同編輯多個(gè)基因，來優(yōu)化器官的免疫兼容性和功能。例如，調(diào)整與器官功能、代謝相關(guān)的基因表達(dá)，使其更接近人類器官的生理特性。相關(guān)研究顯示，經(jīng)多基因編輯的器官在體外模擬實(shí)驗(yàn)中，其功能表現(xiàn)有顯著提升，為異種器官移植的臨床應(yīng)用帶來了新希望。

未來，基因編輯技術(shù)將朝著更精準(zhǔn)、高效、安全的方向發(fā)展。例如，CRISPR-Cas系統(tǒng)的迭代與優(yōu)化將進(jìn)一步降低脫靶率，堿基編輯技術(shù)的突破將實(shí)現(xiàn)無需雙鏈斷裂的精準(zhǔn)編輯。屆時(shí)，科研人員或許能夠精確調(diào)控每一個(gè)與器官發(fā)育、功能、免疫相關(guān)的基因，實(shí)現(xiàn)對(duì)器官制造全過程的精細(xì)化編程。我們或許能夠培育出完全適配患者的定制化器官，從源頭上解決免疫排斥問題；或是創(chuàng)造出具有更強(qiáng)再生能力、更高代謝效率的人造器官，讓器官功能得到全方位提升。基因編輯技術(shù)將不僅僅是器官制造的輔助手段，更將成為重塑生命健康版圖的核心驅(qū)動(dòng)力，引領(lǐng)生物醫(yī)學(xué)邁向“設(shè)計(jì)生命”的嶄新時(shí)代。

創(chuàng)造生物器官制造未來新藍(lán)圖

生物器官制造技術(shù)正全方位重塑醫(yī)療格局。我們可以大膽憧憬和暢想。

或許，在不遠(yuǎn)的將來，在器官移植領(lǐng)域，3D生物打印技術(shù)將以患者自體細(xì)胞為原料，通過精準(zhǔn)的層疊打印技術(shù)，能復(fù)刻出功能完備的心臟、腎臟等復(fù)雜器官。這些“定制器官”從源頭上消除了供體短缺問題，斬?cái)嗥鞴儋I賣的黑色鏈條，同時(shí)因基因完全匹配，避免了術(shù)后排異反應(yīng)，改寫末期器官衰竭患者的存活率。

或許，在不遠(yuǎn)的將來，基因編輯技術(shù)會(huì)締造生物制造的新傳奇。針對(duì)先天性基因缺陷疾病，采用“基因剪刀”，在胚胎發(fā)育早期精準(zhǔn)修正突變片段。配合人工胎盤模擬裝置，經(jīng)過基因優(yōu)化的胚胎在體外完成安全培育，使遺傳性疾病的預(yù)防率提升至98%，讓曾經(jīng)被宣判“死刑”的基因缺陷患兒獲得健康新生。

或許，在不遠(yuǎn)的將來，在藥物研發(fā)領(lǐng)域，生物器官制造同樣將掀起革命性的浪潮?？蒲腥藛T利用器官芯片技術(shù)，可以在小小的芯片上“搭建”出模擬人體器官環(huán)境的“微縮世界”，培育出迷你版的人體器官，如跳動(dòng)的“心臟”、呼吸的“肺”、代謝活躍的“肝臟”等。這些迷你器官如同忠誠的“藥物試驗(yàn)先鋒”，代替人體進(jìn)行藥物測試，大大縮短新藥研發(fā)的周期，提高研發(fā)成功率，讓更多飽受病痛折磨的患者能更快用上有效的治療藥物。

又或許，在不遠(yuǎn)的將來，仿生皮膚生物反應(yīng)器將培育出真正的活性皮膚，完美貼合燒傷患者的創(chuàng)口并促進(jìn)神經(jīng)再生，使重度燒傷的患者獲得新生。

這些技術(shù)突破共同構(gòu)建起精準(zhǔn)化、個(gè)性化的未來醫(yī)療體系，讓人類對(duì)健康的掌控力達(dá)到前所未有的高度。當(dāng)材料能像生命體一樣感知響應(yīng)，當(dāng)制造過程遵循自然發(fā)育的規(guī)律，當(dāng)人工器官擁有與自然和諧共生的智慧......我們所幻想的這些“或許”終將成為現(xiàn)實(shí)。