浙江腫瘤醫(yī)院在國際頂級期刊揭示黃芩黃酮II抑制SLC1A4介導(dǎo)的L-絲氨酸攝取并促進線粒體損傷的抗胃癌機制

【寫在前面】：本期推薦的是由浙江省上消化道腫瘤研究中心-浙江腫瘤醫(yī)院等研究團隊合作近期發(fā)表于Advanced Science(IF14.1）的一篇文章，揭示黃芩黃酮II抑制SLC1A4介導(dǎo)的L-絲氨酸攝取并促進線粒體損傷的抗胃癌機制。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Skullcapflavone II Inhibits SLC1A4-Mediated L-Serine Uptake and Promotes Mitochondrial Damage in Gastric Cancer

胃癌是世界上最致命的人類惡性腫瘤之一。絲氨酸代謝對于滿足生物合成需求和調(diào)節(jié)GC細胞的氧化還原狀態(tài)至關(guān)重要。本研究表明，黃芩黃酮II（SkII）選擇性抑制GC細胞的增殖和轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)分析表明，SkII治療顯著影響GC細胞中的絲氨酸代謝，同位素示蹤實驗證實，SkII通過抑制攝取而不是從頭合成來降低細胞內(nèi)L-絲氨酸水平。此外，IHC分析揭示了GC組織中L-絲氨酸轉(zhuǎn)運蛋白SLC1A4的顯著上調(diào)。使用PELSA、SPR、DARTS、CETSA和MD的結(jié)合研究表明，SLC1A4是SkII的潛在直接靶點。SkII誘導(dǎo)的絲氨酸代謝紊亂導(dǎo)致GSSG/GSH失衡，導(dǎo)致細胞內(nèi)ROS積累增加和氧化應(yīng)激。這種代謝紊亂會導(dǎo)致GC細胞線粒體損傷、能量產(chǎn)生受損和凋亡增加。此外，體內(nèi)研究表明，缺乏絲氨酸和甘氨酸的飲食顯著增強了SkII的抗腫瘤療效，突顯了其作為組合治療策略的潛力。這些發(fā)現(xiàn)提供了令人信服的證據(jù)，表明SkII是靶向絲氨酸代謝的新候選者，這表明了一種治療GC的有前景的治療方法。

【前言】

胃癌（GC）是全球第五大最常見的癌癥，占2022年所有癌癥相關(guān)死亡的6.8%，是癌癥死亡率的第五大原因。手術(shù)仍然是GC治療的基石。然而，由于早期篩查技術(shù)的局限性，大多數(shù)病例在晚期被診斷出來。盡管手術(shù)技術(shù)、化療和靶向治療取得了進步，但GC患者的總體5年生存率仍低于30%。因此，迫切需要開發(fā)創(chuàng)新的藥理學(xué)策略來有效治療晚期GC患者。

黃芩黃酮II（SkII）是一種從黃芩中提取的黃酮類化合物，具有多種藥理活性，包括抗炎、保肝和神經(jīng)保護作用。此外，SkII可以調(diào)節(jié)破骨細胞的分化、存活和功能。從黃芩中提取的許多黃酮類化合物，包括黃芩苷、沃原素和黃芩苷，已被證明通過調(diào)節(jié)細胞代謝、調(diào)節(jié)ROS-復(fù)仇酶活性、抑制癌癥細胞增殖和侵襲而具有抗癌作用。此外，SkII顯著抑制乳腺癌癥細胞的增殖、侵襲和遷移。然而，目前還缺乏對SkII在GC中的作用和機制的系統(tǒng)研究。

這項研究中，我們報告了SkII的抗GC作用和潛在機制。同位素標(biāo)記實驗表明，SkII通過抑制L-絲氨酸攝取來破壞GC細胞中的絲氨酸代謝。我們提供了令人信服的證據(jù)，表明L-絲氨酸轉(zhuǎn)運蛋白SLC1A4的過表達在GC中起著致癌驅(qū)動作用。從機制上講，SLC1A4是GC細胞系中L-絲氨酸攝取的主要介質(zhì)。此外，我們證明SkII直接結(jié)合并抑制SLC1A4活性，從而抑制細胞L-絲氨酸的獲取。SkII治療還顯著增加了細胞內(nèi)ROS水平，誘導(dǎo)線粒體損傷，影響能量代謝，并在GC的皮下異種移植物、類器官、原位和患者衍生的異種移植物模型（PDX）中發(fā)揮抗腫瘤作用。總的來說，我們的發(fā)現(xiàn)為GC提供了一種潛在的有前景的治療策略。

【結(jié)果部分】

1.SkII抑制GC細胞的增殖、侵襲和遷移，促進GC細胞的凋亡。

2.SkII處理HGC27細胞的轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)分析。

3.13C6-D-葡萄糖和15N，13C3-L-絲氨酸示蹤劑表明SkII影響GC細胞中的絲氨酸代謝通量。

4.SLC1A4被確定為GC和SkII直接靶向SLC1A4的L-絲氨酸攝取的主要介質(zhì)。

5.SkII增加線粒體ROS積累并抑制線粒體能量代謝以誘導(dǎo)線粒體損傷。

6.SkII通過抑制SLC1A4表達降低腫瘤中的絲氨酸代謝。

7.絲氨酸和甘氨酸飲食限制增強SkII的腫瘤抑制作用。

8.SLC1A4過表達驅(qū)動胃腫瘤發(fā)生，并作為SkII的治療靶點。

【結(jié)論與討論】

總的來說，這項研究的結(jié)果表明，靶向SLC1A4是SkII破壞絲氨酸代謝的關(guān)鍵機制，從而通過抑制攝取而不是從頭合成來降低GC細胞內(nèi)的L-絲氨酸水平。這種代謝紊亂導(dǎo)致GC細胞線粒體損傷、能量產(chǎn)生受損和凋亡增加。這些結(jié)果突顯了SkII作為GC患者有前景的治療候選者的潛力。值得注意的是，盡管我們的研究結(jié)果支持SkII通過靶向SLC1A4抑制L-絲氨酸攝取來發(fā)揮其抗癌作用，但我們承認，SkII誘導(dǎo)SLC1A4降解的分子機制仍不完全清楚。因此，未來的研究將需要澄清介導(dǎo)這一過程的下游調(diào)控途徑。目前的數(shù)據(jù)還表明，SkII可能作用于其他靶點，并參與更廣泛的代謝和信號通路調(diào)控。因此，雖然抑制SLC1A4是SkII在胃癌中抗腫瘤活性的關(guān)鍵途徑，但它并不是唯一的機制。未來的研究有必要進一步探索SkII的其他潛在靶點及其綜合作用網(wǎng)絡(luò)，以全面闡明其抗癌作用。

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