一般毒理學(xué)研究中的毒理學(xué)終點(diǎn)盤點(diǎn)

毒理學(xué)研究很重要的一個(gè)目的是考察給藥后機(jī)體發(fā)生了哪些變化，這些變化有什么意義。毒理學(xué)表現(xiàn)非常多樣，常見的包括死亡、局部組織不耐受、免疫毒性、生殖毒性、發(fā)育毒性、神經(jīng)毒性、靶器官作用、非預(yù)期藥理作用、致癌作用等。引發(fā)毒性表現(xiàn)的機(jī)制也很多，主要機(jī)制包括細(xì)胞毒性、細(xì)胞功能失調(diào)、細(xì)胞修復(fù)能力破壞、基因毒性、膜效應(yīng)、受體效應(yīng)、細(xì)胞器效應(yīng)、生化/代謝效應(yīng)和基因組效應(yīng)。

在毒理學(xué)研究中，主要通過設(shè)置一組毒理學(xué)終點(diǎn)指標(biāo)實(shí)現(xiàn)毒理學(xué)表現(xiàn)的判斷，常見指標(biāo)包括死亡率/瀕死、臨床觀察、體重、攝食/飲水量、功能組合（FOB）、臨檢（血液學(xué)、血生化、尿液分析）、眼科檢查、心電圖、大體解剖、器官重量、組織病理學(xué)檢查等。本文就常見的毒理學(xué)研究終點(diǎn)指標(biāo)做下介紹。

臨床觀察

臨床觀察的頻率在所有采集的毒理學(xué)指標(biāo)中應(yīng)該是最高的，通常每天一次。如果是死亡率或?yàn)l死，甚至每天兩次，主要考慮到如果死亡動(dòng)物不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，會(huì)出現(xiàn)組織自溶，無法進(jìn)行病理學(xué)檢查。如果是詳細(xì)臨床觀察，則通常在首次給藥后1周內(nèi)及之后每月1次進(jìn)行考察。臨床觀察需要將觀察到的癥狀，結(jié)合其它毒理學(xué)指標(biāo)進(jìn)行綜合分析，確定潛在的毒性靶器官，舉例如下。

體重/體重增長

該指標(biāo)也是非特異性的，很難通過該指標(biāo)的變化判斷毒性來源。體重稱量頻率可以隨研究周期的延長而降低，比如前兩周可以每周2次，2-6周可以每周一次，6周-3個(gè)月可以每2周1次，再長周期可以每月1次。剛開始給藥階段的動(dòng)物剛成年或比較年輕，生長快，對系統(tǒng)毒性更加敏感。

攝食和飲水量

攝食量也是非特異性毒性指標(biāo)，與體重?cái)?shù)據(jù)往往可以對應(yīng)。如果藥物是摻在食物中給藥，就更要注意飲食對劑量的準(zhǔn)確支持。攝食量通常首周連續(xù)檢測，也有每周2次，之后一月一次。飲水量會(huì)偶爾檢測，應(yīng)用較少。尤其對于嚙齒類動(dòng)物，食欲降低是動(dòng)物出現(xiàn)毒性表現(xiàn)的早期指標(biāo)。

臨床病理（血生化、血液學(xué)和尿液分析）

血生化、血液學(xué)和尿液分析指標(biāo)比較常規(guī)，不再羅列。臨床病理指標(biāo)的收集時(shí)間點(diǎn)根據(jù)研究周期不同而不同，短期試驗(yàn)可以在研究啟動(dòng)前和結(jié)束前采集，長期試驗(yàn)比如3個(gè)月，可以每個(gè)月收集1次。這種采集方式，有可能會(huì)錯(cuò)過某些一過性變化的指標(biāo)，所以還需要根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)靈活設(shè)計(jì)。

血生化指標(biāo)變化與潛在靶器官的相關(guān)性如下表所示：

血生化與肝毒性的相關(guān)性如下表所示：

影響血液學(xué)指標(biāo)的可能原因如下表所示：

眼科檢查

尤其非嚙齒類動(dòng)物試驗(yàn)，所有動(dòng)物均需要開展眼科檢查，通常在首次給藥前和末次藥后進(jìn)行，且需要由經(jīng)驗(yàn)豐富的獸醫(yī)眼科醫(yī)生操作。

心血管功能

心血管安全性評(píng)價(jià)是毒理研究的核心，通常伴隨在非嚙齒類動(dòng)物重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中考察，主要檢測指標(biāo)包括血壓、心率和ECG，至少在試驗(yàn)中期、末期進(jìn)行考察。

神經(jīng)毒性

神經(jīng)毒性可以伴隨考察，也可以單獨(dú)開展。FDA神經(jīng)毒性評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)如下表所示：

免疫毒性

為了考察供試品對免疫系統(tǒng)的影響，ICH和FDA出臺(tái)了一些指南，列出了一些指標(biāo)，以評(píng)估潛在的免疫毒性。很多指標(biāo)其實(shí)在重復(fù)給藥毒性研究中是常規(guī)考察的。涉及免疫毒性的指標(biāo)如下表所示：

大體解剖和器官重量

通常在in-life階段結(jié)束后，會(huì)對動(dòng)物進(jìn)行麻醉處死，并進(jìn)行大體觀察。大體觀察異常的組織會(huì)進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。器官重量與體重的比值作為臟器系數(shù)，是預(yù)測靶器官毒性的關(guān)鍵指標(biāo)之一。

組織病理學(xué)檢查

病理通常認(rèn)為是重復(fù)給藥毒理研究中最重要的數(shù)據(jù)。進(jìn)行組織病理學(xué)檢查的組織有一套標(biāo)準(zhǔn)清單，比較常規(guī)，不再羅列。當(dāng)然，根據(jù)具體產(chǎn)品作用機(jī)制或特點(diǎn)，可能會(huì)額外收集更多組織。另外，除了常規(guī)HE染色病理檢查，也可能會(huì)增加特殊染色檢查、免疫細(xì)胞化學(xué)等其它檢查。

其他指標(biāo)

比如體溫，多在非嚙齒類動(dòng)物中考察，有些機(jī)構(gòu)會(huì)在非嚙齒類和嚙齒類雙種屬考察。比如糞便潛血，有些結(jié)構(gòu)作為常規(guī)毒理指標(biāo)，有些則未設(shè)置。比如更細(xì)分的免疫學(xué)指標(biāo)（淋巴細(xì)胞亞型、不同類型免疫球蛋白、細(xì)胞因子等），是否需要設(shè)置，則視供試品作用機(jī)制而定。

引自：《Drug Safety Evaluation》一書中“MECHANISMS AND END POINTS OF DRUG TOXICITY”章節(jié)

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