孫愛軍/葛均波教授團隊發現ZBP1介導心肌細胞死亡新機制，為心肌梗死治療提供全新靶點！

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心肌缺血再灌注 (I/R) 損傷是抵消再灌注治療益處的主要因素。心肌細胞死亡是 I/R 損傷的基本病理特征。然而，據報道，針對單一類型的細胞死亡無法有效預防 I/R 損傷。ZBP1 已被證實是一種核酸傳感器，可激活炎癥和多種細胞死亡信號通路。然而，ZBP1 在成年心肌細胞中的具體作用，尤其是在缺乏核酸配體的情況下，仍未得到充分探索。

2025 年 10 月 7 日，復旦大學孫愛軍和葛均波共同通訊在 Signal Transduction and Targeted Therapy 在線發表題為 “Z-DNA-binding protein 1 exacerbates myocardial ischemia?reperfusion injury by inducing noncanonical cardiomyocyte PANoptosis” 的研究論文。 該研究通過對不同 I/R 階段的動態轉錄組分析揭示了一組在細胞死亡相關過程中顯著富集的基因，其中 ZBP1 在 I/R 損傷小鼠模型和公開的人類缺血性心肌病數據集中均表現出顯著的表達變化。

心肌細胞是 I/R 損傷后表達 ZBP1 的主要細胞類型。缺氧/復氧應激誘導成年心肌細胞中多種指示全層細胞凋亡（PANoptosis）的細胞死亡標志物上調，而ZBP1缺陷可減輕這種上調。與傳統細胞死亡抑制劑治療相比，心肌細胞特異性Zbp1缺陷可改善缺血再灌注（I/R）誘導的全層細胞凋亡，從而顯著減少心肌梗死面積。相反，成年小鼠心肌Zbp1過表達則直接誘導心臟重塑和心力衰竭。機制上，ZBP1通過促進ZBP1/RIPK3/CAS8/CAS6 PANoptosome復合物的形成來驅動心肌細胞全層細胞凋亡。虛擬篩選和實驗驗證揭示了一種新型小分子化合物MSB，它對ZBP1具有高結合親和力，可在體內外有效減輕心肌I/R損傷。總的來說，這些發現強調了 ZBP1 作為心肌細胞 PANoptosis 介質的作用，并表明針對 ZBP1 可能是減輕心肌 I/R 損傷的一種有希望的策略。

心肌梗死已成為全球發病率和死亡率的主要原因。盡管緊急血運重建等標準治療方法能夠有效恢復缺血組織的血液供應，但再灌注過程可能誘發更多心肌細胞死亡并導致持續性心臟損傷。這一過程以心肌缺血-再灌注 (I/R) 損傷為特征，會抵消再灌注治療的有益作用。因此，臨床仍需闡明 I/R 損傷的致病機制并制定治療策略以減輕其有害后果。

心肌細胞過度死亡是心肌 I/R 損傷的基本病理特征。終末分化心肌細胞的丟失不僅會增加急性期梗死面積，還會促進遠期心臟重塑和心力衰竭的發生。細胞凋亡和壞死最初被認為是心肌 I/R 損傷的主要細胞死亡方式。近年來，心血管疾病中發現了不同于細胞凋亡的新型受調控細胞死亡形式，包括壞死性凋亡、細胞焦亡和鐵死亡。然而，在缺血再灌注損傷期間，不同細胞死亡形式之間相互作用的程度和機制仍不清楚。一系列先前的研究提出了一個高度協調的細胞死亡過程的統一范式——全細胞凋亡 (PANoptosis)，其分子特征與細胞焦亡、細胞凋亡和壞死性凋亡相似。PANoptosis 由 PANoptosome 復合物調控，該復合物由三種細胞死亡途徑的關鍵分子組成。PANoptosome 的分子組成具有環境依賴性，會根據起始刺激而變化；然而，它通常包含三類主要成分：感知病原體或損傷相關分子模式 (PAMPs 或 DAMPs) 的模式識別受體、銜接蛋白和催化效應分子。PANoptosis 是先天免疫反應的核心機制，可被多種致病刺激激活。除傳染病外，越來越多的證據表明，PANoptosis 與多種病理狀態的發生和發展密切相關，包括自身炎癥性疾病和癌癥。近期研究也揭示了神經元缺血中存在類似 PANoptosis 的細胞死亡，從而拓展了人們對 PANoptosis 相關觸發因素的理解。然而，PANoptosis 及其相關機制在心肌缺血/再灌注損傷中的作用仍有待進一步研究。

Z-DNA結合蛋白1（ZBP1），也稱為DNA依賴性干擾素調節因子激活劑（DAI）或DLM1，最初被鑒定為第一個胞質DNA的先天性免疫傳感器，特別是采用Z構象的雙鏈核酸。該蛋白與其小鼠對應物具有47％的序列同源性，與大鼠直系同源物具有46％的序列同源性。在結構上，ZBP1由兩個N端Z核酸（Z-NA）結合域（Zα1和Zα2），兩個中心受體相互作用蛋白同型相互作用基序（RHIM）和一個C端信號傳導結構域（SD）組成。Zα結構域調節細胞質分布，包括定位到應激顆粒（SG）和加工體（PB），同時主要介導對左手雙鏈核酸（Z-DNA和Z-RNA）的特異性識別。RHIM結構域促進同型RHIM-RHIM 相互作用，從而能夠募集含有 RHIM 的激酶，例如受體相互作用絲氨酸/蘇氨酸激酶 1 (RIPK1) 和受體相互作用蛋白激酶 3 (RIPK3)，它們以依賴于環境的方式引發炎癥和程序性細胞死亡。最后，SD 結構域通過與 TANK 結合激酶 1 (TBK1) 和干擾素調節因子 3 (IRF3) 相互作用，介導響應免疫刺激 DNA 的 I 型干擾素信號傳導。ZBP1 的結構使其能夠調節原型 PANoptosome 的組裝并啟動 PANoptosis。越來越多的證據表明，各種微生物感染能夠以ZBP1依賴的方式引發全層細胞凋亡（PANoptosis），ZBP1作為先天免疫防御的重要組成部分，通過促進感染細胞的清除發揮重要作用。然而，鑒于成年心肌細胞的獨特特性，例如其有限的增殖能力和高度組織化的結構，ZBP1在這些細胞中的具體作用仍未得到充分探索。

圖1 綜合生物信息學分析確定了 ZBP1 在心肌 I/R 損傷中的重要作用（圖源自 Signal Transduction and Targeted Therapy ）

本研究通過時間序列RNA測序（RNA-seq）分析，揭示了一組基因在心肌缺血后再灌注期表達上調。這些基因與細胞死亡相關的過程相關。進一步的整合分析顯示，ZBP1在研究團隊開發的缺血/再灌注損傷小鼠模型和公開的人類缺血性心肌?。↖CM）數據集中均表現出顯著的表達變化。心肌細胞是響應缺血/再灌注損傷而表達ZBP1的主要細胞類型。缺氧/復氧應激誘導成年心肌細胞中多種指示全層細胞凋亡（PANoptosis）的細胞死亡標志物上調，而ZBP1缺乏可減輕這種現象。小鼠心肌細胞中條件性Zbp1缺乏可減輕缺血再灌注（I/R）誘導的PANoptosis和心臟重塑。相反，條件性Zbp1過表達則直接誘導心臟重塑和心力衰竭，而細胞死亡抑制劑可減輕其作用。機制上，ZBP1通過調節非經典的ZBP1/RIPK3/CAS8/CAS6 PANoptosome組裝來驅動心肌細胞PANoptosis。隨后，虛擬篩選鑒定出一種新型小分子化合物MSB，并經實驗進一步驗證其對ZBP1具有高結合親和力，可在體內外有效減輕心肌缺血-再灌注損傷。總之，這些發現強調了 ZBP1 作為心肌細胞 PANoptosis 介質的作用，并表明其有可能成為心肌 I/R 損傷的新治療靶點。

來源：iNature 微信公眾號

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02430-5

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