深度科學| Nat. Catal.：硅催化劑實現(xiàn)藥物分子與塑料的“溫和精準”氘代

編者語：

“該方法操作簡便，底物適用范圍廣，為化學、藥學及材料科學領域快速獲取氘代化合物提供了一把強大而通用的“鑰匙”。”

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背景介紹

在藥物研發(fā)和材料科學的前沿，一個微小的原子——氘（D），正扮演著越來越重要的角色。氘是氫（H）的一種穩(wěn)定同位素，它們的化學性質(zhì)極其相似，但原子質(zhì)量相差一倍。正是這微小的質(zhì)量差異，賦予了氘代分子獨特的價值。在藥物分子中，用氘原子替換特定的氫原子，往往能減緩藥物在體內(nèi)的代謝速度，從而可能延長藥效、降低給藥劑量或減少毒副作用，這一策略催生了“氘代藥物”這一新領域。此外，氘代分子作為質(zhì)譜分析中的內(nèi)標物，是精準測量生物樣本中藥物濃度的“尺子”，在臨床研究和藥代動力學研究中不可或缺。

然而，為復雜的分子精準地“打上”氘標記，尤其是在分子中特定的位置進行氘代，是一項巨大的挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的氘代方法往往依賴于強堿來活化氫原子，反應條件劇烈，如同用“大錘”砸“核桃”，難以適用于帶有敏感官能團的精密藥物分子和聚合物材料。雖然過渡金屬催化氫同位素交換技術(shù)取得了進展，但它們通常更傾向于氘代芳香環(huán)上的氫，對于脂肪鏈上，特別是酰胺和酯這類常見官能團旁邊的氫（α-氫），實現(xiàn)高選擇性、高效率的氘代仍是一個世界性難題（圖1）。酰胺和酯廣泛存在于藥物和聚合物（如聚酯）中，但由于其α-氫酸性極弱，在溫和條件下選擇性活化它們異常困難。開發(fā)一種普適、溫和且精準的催化氘代技術(shù)，成為化學家們迫切想要攻克的目標。

圖1. 氘代藥物和羰基化合物氘代的實例

2025年10月24日，日本九州大學T. Ohshima、R. Yazaki和名古屋工業(yè)大學M. Hayashi團隊在Nature Catalysis期刊發(fā)表題為“Silicon frustrated Lewis pairs catalyse α-deuteration of amides and esters”的研究論文。該研究巧妙利用硅受阻路易斯酸堿對作為催化劑，成功實現(xiàn)了在近乎中性的溫和條件下，對多種酰胺、酯以及商品化聚合物進行高選擇性α-位氘代。這項技術(shù)如同為分子裝上了“精確定位器”，為氘代科學提供了強大而實用的新工具。

圖2. 圖文總覽

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圖文解析

1.靈感迸發(fā)：從“受阻”中誕生的高效催化劑

傳統(tǒng)的路易斯酸和堿會迅速結(jié)合形成穩(wěn)定的加合物，從而失去催化活性。而“受阻”路易斯對則通過使用空間位阻巨大的酸和堿，使它們無法完全結(jié)合，從而保持各自的活性，這種“若即若離”的狀態(tài)使其能夠協(xié)同活化小分子。

研究人員設想，能否利用一種硅基路易斯酸（如三異丙基硅三氟甲磺酸鹽，TIPSOTf）和一種弱有機堿（如DABCO）組成這樣的“受阻對”，來協(xié)同活化酰胺/酯的α-位C-H鍵和氘代試劑。經(jīng)過優(yōu)化篩選，他們發(fā)現(xiàn)TIPSOTf和DABCO的組合在氘代乙腈（CD3CN）作為氘源和溶劑的體系中，表現(xiàn)極為出色（圖3）。

圖3. 反應參數(shù)對硅催化酰胺氘代的影響

在室溫下，該催化體系能夠以極高的效率將模型底物轉(zhuǎn)化為α,α-雙氘代產(chǎn)物，氘代率高達99%。相比之下，空間位阻較小的三甲基硅類似物（TMSOTf）則因與氘代乙腈發(fā)生副反應而效果不佳。這一發(fā)現(xiàn)確立了硅受阻路易斯對（TIPSOTf/DABCO）為核心催化體系。

2.強大的底物適用性：挑戰(zhàn)復雜藥物分子

該催化體系的強大之處在于其驚人的底物普適性。研究團隊成功地對數(shù)十種結(jié)構(gòu)各異的酰胺和酯類化合物進行了氘代，氘代率平均超過98%（圖4和圖5）。

（1）酰胺類底物

復雜藥物分子：包括抗真菌藥酮康唑、抗抑郁藥阿立哌唑、安眠藥雷美爾通等，都能順利實現(xiàn)α-氘代，且分子中其他敏感基團（如鹵素、醚鍵、烯烴）均不受影響。

天然產(chǎn)物及衍生物：如亞油酸衍生物、褪黑素、二肽（Gly-Gly）等，也都能高效氘代。

特殊結(jié)構(gòu)酰胺：即使是含有酸性N-H鍵的仲酰胺、苯胺酰胺，甚至空間位阻巨大的α,α-二取代酰胺，通過調(diào)整反應條件也能成功實現(xiàn)氘代。

圖4. 催化酰胺α-氘代反應的應用范圍

（2）酯類底物

溫和性：傳統(tǒng)方法需強堿條件，易導致酯水解。而本方法在近乎中性條件下進行，完全避免了水解副反應。即使是極易水解的苯酚酯，也能安然無恙地完成氘代。應用廣泛：從簡單的乙酸乙酯到復雜的藥物分子酯（如消炎痛衍生物、抗病毒藥泛昔洛韋），以及內(nèi)酯（如ε-己內(nèi)酯），都能高效氘代。

圖5. 催化酯α-氘代反應的應用范圍

特別值得一提的是，研究人員合成了氘代泛昔洛韋，并通過小鼠肝微粒體實驗證明，其代謝穩(wěn)定性相較于非氘代藥物得到了顯著提升，直觀展示了該方法在改善藥物性能方面的巨大應用潛力。

圖6. 硅/DABCO催化氘代反應的實用性

3.機理探秘：協(xié)同催化的精巧舞蹈

研究人員通過深入的機理研究，描繪出如下精巧的催化循環(huán)（圖7）：

獨立活化：TIPSOTf（路易斯酸）和DABCO（布朗斯特堿）由于空間位阻，并不形成穩(wěn)定的加合物，而是獨立行動。DABCO去攫取酰胺或酯的α-氫，生成一個碳負離子（烯醇負離子等價物）。

硅捕獲：TIPSOTf迅速“捕獲”這個碳負離子，形成一個硅烯醇醚中間體。

氘代：與此同時，催化體系也會活化氘代乙腈（CD3CN），生成含氘的三氟甲磺酸（TfOD）。TfOD作為氘源，將硅烯醇醚中間體氘代，生成最終產(chǎn)物并再生催化劑。

圖7. 硅/DABCO催化氘代的機理研究

關鍵的證明來自于核磁共振分析：空間位阻較小的TMSOTf會與DABCO緊密結(jié)合，失去活性；而TIPSOTf與DABCO的混合物則顯示出獨立的信號，證實了“受阻”狀態(tài)的存在。這種“既合作又保持距離”的關系，正是高效催化的關鍵。

4.顛覆性應用：直接給塑料“打上”氘標記

最具創(chuàng)新性的應用在于聚合物的直接氘代。通常，要獲得氘代聚合物，必須首先合成氘代的單體，再重新聚合，步驟繁瑣且成本高昂。本研究首次實現(xiàn)了對商品化聚合物的直接、定點氘代。研究人員選取了常見的可生物降解塑料——聚己內(nèi)酯（PCL）。在溫和條件下，使用該催化體系直接對PCL鏈上每個重復單元的α-位進行氘代，成功獲得了氘代率高達99%的PCL-D。

圖8. PCL的直接氘代及物理性質(zhì)的表征

對氘代前后聚合物的熱性能分析表明，其熱穩(wěn)定性保持不變（氘代過程沒有導致聚合物鏈的斷裂降解），但結(jié)晶行為發(fā)生了細微變化（分子量變化很小），這為通過氘代來精細調(diào)控材料性能提供了可能。這項工作開創(chuàng)了聚合物修飾的新范式。

03

總結(jié)

這項研究開發(fā)了一種基于硅受阻路易斯酸堿對的高效催化氘代方法。該方法操作簡便，底物適用范圍廣，為化學、藥學及材料科學領域快速獲取氘代化合物提供了一把強大而通用的“鑰匙”。其核心突破在于：

（1）用空間位阻巧妙的硅路易斯酸/堿“受阻對”，實現(xiàn)了在近乎中性條件下對弱酸性C-H鍵的高效、選擇性活化。

（2）反應在室溫附近進行，避免了強堿、高溫對敏感分子的破壞，兼容性極佳。

（3）功應用于數(shù)十種復雜藥物分子、天然產(chǎn)物及商品化聚合物的后期氘代，展示了極高的實用價值。

（4）實現(xiàn)了對聚己內(nèi)酯的直接氘代而不破壞其鏈結(jié)構(gòu)，為聚合物科學提供了新的研究工具和改性策略。

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展望：巨人肩上前行

1. 開發(fā)手性硅催化劑，嘗試實現(xiàn)不對稱氘代，以合成手性氘代分子；

2. 探索其他主族元素（如鍺、錫）的受阻路易斯對，以期獲得新的反應活性和選擇性；

3. 探索多相FLPs催化劑是否可以在相似條件下實現(xiàn)氘代；

4. 將這種催化策略應用于其他類型羰基化合物（如酮）甚至其他惰性C-H鍵的氘代，并探索其在氚代（另一種重要的放射性同位素標記）中的應用潛力。

5. 系統(tǒng)研究氘代對多種聚合物（如聚乳酸、聚對苯二甲酸乙二醇酯等）的物理、機械及生物降解性能的影響。

文獻信息

Y. Koga, I. Fukumoto, K. Masui, T. Tanaka, Y. Naganawa, M. Hayashi, T. Ohshima & R. Yazaki, Silicon frustrated Lewis pairs catalyse α-deuteration of amides and esters, Nature Catalysis, 2025, 8, 1062-1071.

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