科學通報 | 鄧永強、遲航、韓曉東團隊聯合綜述mRNA抗體技術的設計與應用研究進展

近日, 軍事醫學研究院鄧永強、遲航和內蒙古農業大學韓曉東團隊聯合在《科學通報》發表了題為“mRNA抗體技術的設計與應用研究進展”的文章，系統綜述了mRNA抗體技術的設計原理、關鍵優化策略及遞送系統，全面總結了其在傳染病防控、腫瘤免疫治療等領域的研究進展與應用前景，涵蓋IgG、單鏈抗體、雙特異性抗體及納米抗體等多種形式。

mRNA抗體技術的興起

自20世紀60年代mRNA被確認為遺傳信息傳遞的關鍵分子以來，其應用潛力長期受限于穩定性低、免疫原性高及遞送效率不足等問題。1990年，Wolff等人首次證實裸mRNA可在小鼠體內表達蛋白質，為mRNA治療奠定了實驗基礎。隨后，Jirikowski團隊利用mRNA成功干預大鼠尿崩癥，初步驗證了其治療可行性。近年來，核苷酸修飾技術的進步及脂質納米顆粒（lipid nanoparticles, LNP）遞送系統的突破，使得mRNA的穩定性與翻譯效率顯著提高，免疫原性也得到有效控制。在COVID-19疫情期間，兩款mRNA疫苗的成功上市標志著mRNA技術實現臨床轉化的重要突破，也進一步推動了mRNA抗體技術的發展。

mRNA抗體的優勢

傳統蛋白抗體類藥物因其高特異性、高親和力及良好的代謝穩定性，在抗腫瘤、免疫調節及抗病毒等領域廣泛應用。然而，該類抗體藥物仍存在使用劑量較大、生產工藝復雜、大規模制備與純化難度高等局限。mRNA抗體技術提供了一種全新策略：將編碼抗體的mRNA通過遞送系統導入體內，利用機體自身細胞表達功能性抗體，從而規避了復雜的體外生產與純化流程，為抗體藥物開發提供了可行的替代方案。

mRNA抗體技術的設計與優化

mRNA 抗體的高效表達與功能實現，依賴于其分子結構、化學修飾與遞送系統的協同設計與優化。mRNA抗體的序列設計基于高親和力和特異性的抗體編碼區序列，輔以多種功能性結構元件以增強其穩定性與翻譯效率。典型的mRNA構建從5'至3'端依次包括以下五個元件：5'端帽結構（Cap）、5'非翻譯區（untranslated regions, 5'UTR）、開放閱讀框（open reading frame, ORF）、3'非翻譯區（untranslated regions, 3'UTR）及3'端多聚腺苷酸尾（poly(A)）（圖1）。mRNA抗體的開發是一個系統性工程，需通過序列設計、分子修飾、制備工藝與遞送系統的多維優化，并經體外體內多級驗證，以獲得高效表達且安全有效的mRNA抗體候選。在序列設計層面，可根據治療需求選擇編碼全長抗體、scFv、BsAb或VHH等形式，并對Fc區進行工程化改造以調節效應功能（如ADCC/CDC）和半衰期。同時，通過密碼子優化、GC含量調控及二級結構消除，顯著提升翻譯效率。在mRNA分子修飾層面，采用Cap 1結構（如CleanCap/ARCA）增強翻譯起始效率，優選高活性UTR與信號肽以提升mRNA穩定性，以及將poly(A)尾長度控制在100-150 nt并通過模板編碼確保均一性。與此同時，還可引入修飾核苷（如m1ψ）及其組合策略，有效降低TLR識別并增強mRNA免疫逃逸能力。在制備工藝層面，使用高濃度LiCl沉淀、色譜法或硅膠柱純化等方式去除dsRNA、蛋白質及游離核苷酸等雜質，獲得高純度mRNA產物。在遞送系統層面，可優化LNP組分實現高效胞質遞送和組織靶向，并調控PEG-脂質等輔助組分改善藥代動力學特性。此外，根據給藥途徑（如靜脈注射、肌肉注射、吸入）開發適配的LNP 配方或探索聚合物載體等替代系統。

圖 1 mRNA抗體的設計

多樣化應用領域

mRNA抗體作為一種新興的治療技術，能夠利用宿主翻譯機制表達高水平的蛋白質，實現傳統療法無法實現的局部抗體表達，目前已在包括傳染病、腫瘤免疫治療、自身免疫疾病等多個領域嶄露頭角，有部分mRNA抗體已進入了臨床試驗階段。

挑戰與未來展望

mRNA抗體需要高效的遞送系統才能進入目標細胞并發揮作用，LNP遞送系統靶向性雖然取得了一定進展，但在遞送效率上仍存在不足。如何實現組織特異性遞送，避免在非靶組織中引發不必要的免疫反應是當前領域內的熱點方向之一，因此，未來應加強利用新型遞送系統開發mRNA抗體的研究探索。此外，mRNA抗體給藥途徑的優化也值得進一步探索研究。未來，隨著科學技術的不斷進步，mRNA抗體有望在更多疾病領域發揮重要作用，并為個性化醫療和精準醫學提供新的解決方案。

內蒙古農業大學韓曉東副教授、軍事科學院軍事醫學研究院病原微生物生物安全全國重點實驗室鄧永強研究員和遲航副研究員為本文的共同通訊作者，杜菲雪碩士研究生為第一作者。該工作得到了國家重點研發計劃項目（2025YFC2311802）、國家自然科學基金面上項目（82371833）、北京市高層次創新創業人才支持計劃科技新星計劃（20250484751）以及內蒙古自治區直屬高校基本科研業務費--“四大刊”標志性論文“揭榜掛帥”項目（BR251404）的資助。

文章信息

杜菲雪，熊小川，遲航，等. mRNA抗體技術的設計與應用研究進展. 科學通報, 2025.

https://www.sciengine.com/doi/10.1360/CSB-2025-5361.

轉載、投稿請留言

| 關注科學通報 | 了解科學前沿