實體瘤免疫治療困局，換打法了

吳妮 | 撰文

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TCE之后，BD的風吹向了MCE（髓系細胞銜接器）。

同為免疫細胞銜接器，TCE主要激活T細胞直接殺傷腫瘤，而MCE作用的精髓，是通過靶向激活，將腫瘤的“幫兇”（抑制性髓系細胞）轉變為“戰士”（抗腫瘤效應細胞）。

12月15日，一家處于臨床階段的生物制藥公司Dren Bio宣布與賽諾菲擴大合作，繼續利用Dren專有的MCE技術平臺進行候選分子開發，交易首付款1億美元，潛在總交易額最高17億美元。

Dren Bio比較低調，甚至有些神秘。幾乎查不到公開發表的論文，也不會在行業大會上主動宣講他們的進展。但已經有諸多MNC與其達成合作，今年3月，賽諾菲收購了Dren Bio的MCE雙抗管線DR-0201。更早之前Dren Bio曾與輝瑞、諾華達成平臺以及候選藥物授權。

Dren Bio保密狀態很大程度上是由于他們希望在技術領先階段避免方案被過早模仿或跟進。畢竟，在當前階段，真正布局MCE的玩家屈指可數。

目前通過和MNC達成交易進入行業視野的，除了Dren Bio，還有中國的科望醫藥和澤安生物。科望在2023年末，和安斯泰來就BiME?平臺產生的候選藥物分子達成總額超過17億美元的全球戰略合作。澤安生物先后與GSK、禮來兩家MNC達成合作，推進新一代MCE療法的開發。

Pivotal bioVenture中國區（碧沃投資本）管理合伙人柳丹博士談到：“早先我就比較看好MCE賽道，建議了幾家被投企業提前布局該領域管線。今年確定性凸顯，因為MCEs直擊實體瘤浸潤難、CRS毒性高等T細胞療法痛點，且拓展至自免領域，未滿足需求明確，賽諾菲19億美元收購、GSK超15億美元合作等交易（總額超70億美元），印證了該技術路徑認可度?！?/p>

有趣的是，Dren Bio、科望醫藥、澤安生物三家企業雖同處MCE賽道，選擇的靶點各不相同，分別是Dectin?1、SIRPα和CLEC5A。但現在三家都還沒有臨床階段的數據能夠證實MCE的成藥性。哪一個方向更有效和安全，現在還未可知。

整體來說，外界對MCE的認知其實還比較模糊。雖然概念聽起來有點熱度，但具體到技術路徑、臨床數據、機制細節，很多人并不清楚。MNC目前對MCE領域的投資，更多是進行前瞻性布局，提前“占座”。

據悉，目前已有部分中國及美國biotech開始跟隨著布局MCE領域，但從公開渠道看，相關進展尚未明確披露。

想讓行業普遍認可MCE的概念還需要一段時間，尤其是通過臨床療效逐漸建立信任。等到那時，可能會吸引更多人跟進進來，不過到那個時候，早期的布局者或許已經建立起一定的先發優勢了。

而對于已經進入MCE領域的人來說，“必須承認，MCE這條路走得并不輕松。它相對冷門，選擇的人少，每一步都需要投入大量時間去驗證和說服。但反過來想，如果一條路那么容易就被廣泛認同，往往也意味著它不太可能帶來真正的變革?！笨仆t藥相關人士在采訪中說道。

從PD-1到TCE，再到MCE

PD-(L)1抑制劑引領了腫瘤免疫治療的浪潮，也給行業留下一個巨大的懸念——高達70%-80%的患者對PD-(L)1抑制劑缺乏響應，問題出在哪里，要如何解決？

不少生物科技企業的研發之路，便始于此。

PD-1之后，4-1BB等潛在的免疫檢查點，雙抗、ADC等新機制，都被系統地挖掘了一遍。?

有一批biotech走向TCE（T細胞銜接器）——同時識別腫瘤細胞和T細胞來強化抗腫瘤免疫反應。

科望醫藥相關人士介紹，“人體免疫系統主要分為先天性免疫（非特異性免疫)和適應性免疫（特異性免疫)。目前行業焦點主要在適應性免疫上，也就是T細胞和B細胞——我們常說的免疫應答、特異性識別和免疫記憶，主要都歸功于它們。正因為如此，市場上絕大多數免疫療法都圍繞T細胞展開，包括TCE。

相比之下，以巨噬細胞等為代表的先天性免疫，作用相對廣譜。即便在免疫學界，研究資源也明顯向T細胞傾斜，導致天然免疫這一塊一直被忽視。”

TCE一度也是超前的理念，經過二十多年才驗證成藥性和商業價值。2024年TCE領域集中達成了多個大額交易，默沙東引進同潤生物CD3/CD19雙抗的全球權益，交易總額達13億美元；GSK以3億美元的預付款收購恩沐生物的CD3/CD19/CD20三抗CMG1A46。還有岸邁、康諾亞等藥企的TCE管線通過newco形式出海。

但TCE的作用機制本身容易引發嚴重不良反應，例如細胞因子釋放綜合征（CRS）和靶向非腫瘤毒性。

臨床失敗的情況時有出現，如進度領先的IGM Biosciences在1月宣布停止開發TCE藥物CD20xCD3雙抗IGM-2323，原因是在自免疾病中的B細胞耗竭效果未達預期，設計思路相似的另一款TCE藥物IGM-2644也被終止。9月，Zymeworks和強生的兩款MSLN靶向TCE因未達預期而終止臨床。

NewCo孵化機構合伙人彭巍分析稱，“TCE的研發風險并非不可調控，通過合理設計及優化，下一代TCE管線在安全性上已展現出可控的潛力，已有一批候選分子步入臨床開發階段，接受進一步的驗證。但坦率地說，最終哪種技術路線、選擇哪些適應癥，能在臨床上實現安全與療效的理想平衡，目前難以定論。畢竟，免疫系統極為復雜，患者個體差異也很大。”

但在TCE的開發路徑被逐步探索之后，大家自然開始思考：除了T細胞，還有哪些免疫細胞可以被銜接和調動？

在這樣的背景下，髓系細胞作為先天免疫系統的主要效應細胞因其在抗原呈遞與免疫調節中的潛在功能，逐漸成為新的關注對象。既然雙特異性/多特異性抗體平臺如今已相對成熟，不妨借助該平臺結合髓系細胞表面特定受體。試探MCE的實際效果與可行性，成為MNC的下一步棋。

TCE與MCE，“亦敵亦友”

科望之所以比較早的布局MCE，因其曾嘗試利用TCE來攻克實體瘤，但實際操作中發現，TCE在實體瘤環境中難以發揮理想效果。于是科望將目光轉向了MCE，試圖從另一類免疫細胞中尋找突破口。

實體瘤微環境中本來就存在大量巨噬細胞等髓系細胞，而T細胞往往難以有效浸潤。如果能激活巨噬細胞的吞噬功能，讓它直接殺傷腫瘤，這條路徑或許就能走通。

MCE的核心機制正是如此：通過雙特異性抗體，一端結合髓系細胞表面特定受體，另一端識別腫瘤抗原，將髓系細胞精準募集至腫瘤周圍，從而激發吞噬、抗原呈遞等多種抗腫瘤效應。

有意思的是，MCE領域雖然起步較晚，其技術平臺卻呈現出比TCE更明顯的多樣化趨勢。不同于TCE中以CD3為常見靶點的固定搭配，MCE針對不同受體開發的平臺各有側重，目前尚未形成公認的最佳靶點方案。

這一點可從企業的布局中看出：Dren Bio、科望醫藥、澤安生物三家選擇的靶點各不相同，分別是Dectin?1、SIRPα和CLEC5A。

科望選定的SIRPα是CD47的主要受體。盡管CD47靶向療法在臨床中曾遇挫，導致部分人對該通路的價值產生懷疑，但科望醫藥從科學層面分析，CD47–SIRPα是機體調控吞噬功能的核心免疫檢查點，在吞噬免疫調控網絡中處于更上游、更基礎的位置。大量研究表明，其作為吞噬免疫“總閘門”的樞紐地位，目前尚無其他通路能夠實現功能性替代。靶向CD47的受體SIRPα，有可能減少直接靶向CD47的療法通常會產生的副作用（如貧血和抗原沉降）。

T細胞的路徑依賴已經形成，先入為主的觀念很難輕易改變。除非在臨床中明確證明MCE技術相比現有療法具有顯著優勢，否則大家仍會保持觀望甚至懷疑的態度。真正的突破，或許就在等待一個能被廣泛認可的臨床證據出現。未來有可能TCE和MCE要在頭對頭的試驗中一決高下。

有趣的是，MCE與TCE在研究中展現出聯用價值，TCE常見的細胞因子釋放綜合征（CRS）等毒性問題，在與MCE聯合時明顯減輕。

這或許是因為在自然的免疫過程中，本身就是由巨噬細胞本就扮演著“探查”的角色，先通過吞噬識別腫瘤，加工并遞呈抗原給T細胞，后者再執行精準殺傷。相比于TCE直接、強烈地激活大量T細胞，這種聯用方案可能減少系統性免疫激活及其伴隨的全身性毒性。

自免市場的“誘惑”

目前，在MCE領域，絕大多數公司都采取了“腫瘤與自身免疫雙線推進”的策略。

尤其從今年已達成的重要交易來看，行業關注點明顯更向自免方向傾斜。例如，Dren Bio與賽諾菲的合作明確聚焦于開發針對多種自免疾病的下一代B細胞耗竭療法；7月，澤安生物與禮來的合作也重點布局其MCE平臺在自免疾病領域的藥物開發。

去年，TCE的大火，也是因為突破了目前的腫瘤適應癥，邁入自免領域。這一趨勢背后的邏輯十分清晰：自身免疫疾病患者基數龐大、需長期用藥且難以根治，這決定了自免藥物市場具有持續而穩定的增長潛力。也正因如此，MNC才更愿意為此類前瞻性平臺大方埋單。

“自身免疫疾病領域今年仍有比較高的研發熱度。雖然目前已存在多種相對成熟的治療手段，但對于創新療法而言，如果能在特定疾病上展現出明確的安全性與療效優勢，形成差異化，那就依然具備吸引投資的價值。”彭巍說道。

需要注意的是，在自身免疫性疾病的治療中，安全性尤為重要，常規策略若針對性過強、作用過于徹底，可能導致顯著毒性。MCE能夠更為溫和地進行調節，有可能在調節免疫平衡、達到治療目的的同時，減少對免疫系統的整體沖擊，從而降低感染等風險。

彭巍認為從長遠視角看，髓系細胞的應用場景還需要進一步探索，“但這并非當前研發團隊應該擔憂的問題。對于一家深耕髓系細胞技術的biotech而言，眼下的關鍵是把‘髓系細胞在自身免疫疾病中有療效’這件事做出扎實數據。只有用確切的臨床結果，證明平臺的潛力和價值，后續的商業化路徑才會清晰。至于未來的大規模開發與市場布局，那很可能是下一階段，或者由具有商業化能力的MNC合作伙伴需要去思考的事了。”

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吳妮：nora4409