與絕命毒師撞臉的他，何以兩次榮膺諾貝爾化學獎

梅開二度

2022年的諾貝爾化學獎頒發給了美國斯坦福大學（Stanford University）的Carolyn R. Bertozzi教授、丹麥哥本哈根大學（University of Copenhagen）的Morten Meldal教授與美國斯克里普斯研究所（Scripps Research）的K. Barry Sharpless教授，以表彰其在“發展點擊化學和生物正交化學”領域做出的杰出貢獻。

2022年的諾貝爾化學獎獲得者，從左至右依次為Carolyn R. Bertozzi、Morten Meldal、K. Barry Sharpless（圖片來源：參考資料[1]）

值得一提的是，Sharpless教授還曾因在手性催化氧化研究中取得的成就榮獲2001年的諾貝爾化學獎。時隔21年，他再度摘取諾貝爾獎的桂冠。歷史上兩次獲此殊榮的人屈指可數，其傳奇經歷一時間得到眾人的矚目。

兩次諾貝爾化學獎頒獎現場（圖片來源：參考資料[2]）

大咖風采

經常看美劇的讀者可能會感覺Sharpless教授與《絕命毒師》中的高中化學老師Walter H. White有幾分神似。《絕命毒師》講述了大半生安分守己、勤儉持家的Walter在50歲那年得知自己身患癌癥，為保障家人在自己死后衣食無憂，逐步走向萬劫不復深淵的傳奇犯罪故事。精彩的劇情收獲了大批觀眾，一至五季均穩居高分榜單。

現實中的Sharpless教授則是有機合成化學領域的宗師級人物。作為不對稱催化和“點擊化學”研究方向的奠基人，目前他已培養了300余名學生與博士后，其中有近百人在世界各地的知名學府擔任教授。1968年，Sharpless教授在美國斯坦福大學（Stanford University）獲得博士學位，并相繼在斯坦福大學與哈佛大學（Harvard University）從事博士后研究工作，隨后分別任職于美國麻省理工學院（Massachusetts Institute of Technology）與斯坦福大學，1990年起加入美國斯克里普斯研究所（Scripps Research）。

K. Barry Sharpless（圖片來源：參考資料[2]）

Sharpless教授于1984年當選美國藝術與科學院院士，次年成為美國國家科學院院士，除此之外還與中國一直保持著長期、密切的學術往來，自2004年起聘任為中科院上海有機化學研究所的榮譽教授，2016年任該研究所特聘教授，建立個人獨立實驗室，2019年當選中國科學院外籍院士。

不對稱催化

對比兩次獲獎的研究內容，“點擊化學（click chemistry）”的發展大有另辟蹊徑的意味。早在1980年，Sharpless教授使用Ti(OiPr)4作為催化前體，光學純的酒石酸二乙酯（DET）作為手性配體，可以完成一系列烯丙醇類化合物碳-碳雙鍵的對映選擇性環氧化。這種方法填補了長期以來缺少行之有效的手段實現烯烴選擇性環氧化的空白，產物的立體選擇性可達到90%以上。相比之下，以往最好的反應結果也僅能得到中等的對映選擇性（~35% ee）。

Sharpless不對稱環氧化反應（圖片來源：參考資料[3]）

隨后，他又設計了相應的不對稱雙羥化反應，其中OsO4用作氧化活性物種，在金雞納生物堿類手性配體的作用下，結合助氧化劑NMO或K3Fe(CN)6可以實現烯烴的立體選擇性雙羥化。此時參與反應的底物不再局限于烯丙醇，非官能化的烯烴也能高效發生轉化。而為了進一步推廣這類反應，使其操作流程更加方便快捷，他還發展了預制雙羥化試劑來滿足人們平日研究及工作的需求。目前該試劑已實現商品化，并以“AD-mix”命名在默克官網（sigmaaldrich.cn）有售，可謂精益求精。

Sharpless不對稱雙羥化反應（圖片來源：參考資料[3]）

目錄貨號

產品名稱

CAS號

AD-mix-α

AD-mix-β

點擊化學

或許是不甘于墨守成規，Sharpless教授在取得了上述研究成果以后打算開辟新的研究方向。上世紀90年代初期，他離開美國麻省理工學院，隨后任職于斯克里普斯研究所，與此同時還作為技術顧問為一家組合化學公司提供專業咨詢服務。深入了解制藥行業后他意識到一個問題：隨著有機合成領域研究的發展，不同類型的官能團轉化過程得到逐步完善，人們熱衷于構建的分子結構也愈加復雜，尤其是天然產物。為了有效提高合成過程中某一步轉化的效率，相應更為精細復雜的合成方法也隨之出現。許多藥物活性結構的設計靈感來源于天然產物，假使研發新型的藥物，人們在大規模合成時勢必會面臨更大的挑戰，其間涉及復雜碳骨架結構的構建及保護基引入/消除的操作，無形之中提高了合成成本。

合成方法的成本提高則會影響其實用性。Sharpless教授認為，發展新的有機合成反應除了要解決轉化效率的問題，更要注重日后能否取得廣泛的應用，反應體系盡可能簡單是保證其推廣的前提條件。他聯想到自然界為生命的正常運轉及延續提供重要保障的多糖、蛋白質、核酸等大分子，其僅依靠有限的基本單元，通過不同次序、空間取向進行排列，便得到成千上萬種行使各種功能的結構。不同基本單元之間脫水縮合會形成新的碳-雜（C-X）鍵（多糖中的糖苷鍵、蛋白質的多肽中的肽鍵、核酸中的磷酸二酯鍵），這與經典的有機合成化學研究中著重關注碳-碳（C-C）鍵的形成與斷裂截然不同。

多糖、蛋白質、核酸等大分子中的C-X鍵（圖片來源：參考資料[5]）

1999年，Sharpless教授在美國化學會春季年會的演講中首次大膽提出了“點擊化學”的概念，并于2001年在化學期刊Angew. Chem. Int. Ed.上發表綜述文章，具體闡述這一全新的研究方向。“點擊化學”強調以構建C-X鍵為基礎來完成小分子單元的組合，進而衍生出多種不同的復雜結構。“click”一詞源于美國的一句俗語“Click it or ticket!（不系安全帶，就會吃罰單！）”，是指扣安全帶這一動作，雖譯作“點擊”，并非很多人理解的點擊鼠標。Sharpless教授將上述構建C-X鍵的過程比作在汽車后排座椅系安全帶，C-X鍵形成是不可逆的，如搭扣一般緊緊相扣，與此同時還具有特定的化學選擇性，即只有給定的搭扣才能相互匹配（座椅中間的安全帶無法與側位的接口相扣）。

“點擊化學”綜述文章（圖片來源：參考資料[5]）

除此之外，“點擊化學”還需盡可能滿足以下標準：（1）反應條件簡單通用，對水汽和氧氣不敏感；（2）無需溶劑或僅使用環境友好的溶劑（如H2O）；（3）原料易得且適用范圍廣；（4）反應收率高且選擇性好，無副產物或其無害；（5）產物易分離，無需柱層析純化。

想要找到符合上述條件的有機化學反應并非一件容易的事，相關研究其實也在此之前潛心進行了好幾年。Sharpless教授首先關注的是Huisgen反應，即1,3-偶極環加成反應。該反應最早由德國慕尼黑大學（Ludwig-Maximilians-Universit?t München）的Rolf Huisgen教授報道，是指1,3-偶極子（如疊氮化物、氧化腈、重氮烷烴）與烯烴、炔烴等親偶極體及其衍生物發生[3+2]環化形成五元氮雜環產物的過程。

Huisgen反應（圖片來源：參考資料[6]）

不過，該反應需要在高溫下較長時間加熱方能得到目標環化產物，底物中敏感的官能團在如此苛刻的條件下自是無法兼容。非對稱結構的底物參與反應還涉及區域選擇性的問題。以有機疊氮化物與末端炔烴反應為例，兩者發生Huisgen反應一般會得到1,4-雙取代、1,5-雙取代的混合產物，選擇性較差，后續分離純化也較為麻煩。顯然，這距離“點擊化學”的理念還很遙遠。

有機疊氮化物與末端炔烴發生Huisgen反應存在區域選擇性的問題（圖片來源：參考資料[7]）

Sharpless教授發現，體系中加入一定量的Cu催化劑可以解決上述問題。2002年，他與美國南加州大學（University of Southern California）的Valery Fokin教授合作對早期的Huisgen環化反應進行改進，報道了Cu(I)催化末端炔烴與有機疊氮化物的環加成（CuAAC）反應。該反應具有良好的底物適用性，CuSO4·5H2O的催化劑負載量僅為1 mol%。反應在

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Cu(I)催化疊氮化物與末端炔烴的環加成反應（圖片來源：參考資料[8]）

當然，“點擊化學”的研究并不限于1,3-偶極環加成，Sharpless教授對該領域的探索并未止步于此。2014年，他又基于前人的工作報道了硫（IV）氟交換（SuFEx）反應，即磺酰氟（RSO2F、SO2F2）與酚、硅醚、胺等O、N親核試劑縮合得到磺酰酯、磺酰胺的過程。S(VI)-F鍵鍵能較強，在多數條件下十分穩定，但在特定的情況下可經體系中的H+或烷基硅基（R3Si+）活化高效形成S(VI)-O、S(VI)-N鍵。這類反應具有優異的選擇性，所使用的原料均廉價易得，因而成為另一個“點擊化學”反應。相關工作同樣發表在化學期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。

磺酰氟與O、N親核試劑的硫氟交換（SuFEx）反應（圖片來源：參考資料[10]）

為此，他還發展了一系列在分子中引入“SO2F”片段的方法，SO2F2作為一種構建上述結構的精細化學品來源豐富、安全性強，為SuFEx反應在醫藥、材料及生物化學領域的推廣提供了有力保障。

該工作的第一作者為當時在Sharpless教授團隊從事博士后研究工作的董佳家博士，2015年作為百人計劃研究員加入中科院上海有機化學研究所。2019年，他在尋找其他SuFEx反應砌塊時，意外發現一種安全、高效合成氟磺酰疊氮化物（FSO2N3）的方法。這種化合物與一級胺混合時表現出優異的重氮轉移活性，可用于構建多種不同的有機疊氮化物。

FSO2N3與一級胺的重氮轉移反應及“點擊化學化合物庫”的建立（圖片來源：參考資料[7]）

以往制備有機疊氮化物需以疊氮親核試劑對（擬）鹵代烴等底物進行SN2親核取代，或通過一級胺與三氟甲磺酰疊氮化物（CF3SO2N3）發生重氮轉移制得。但前者的局限性在于，疊氮陰離子親核性極強，反應活性高，對于多種敏感的官能團無法兼容，得到的有機疊氮化物種類有限；后者是一個平衡過程，需加入過量的CF3SO2N3，且反應進行緩慢，常常無法完全進行，因而需要后續分離純化。而考慮到疊氮化物的不穩定性，操作過程中可能存在安全隱患，進而限制了其應用。如今，該反應在室溫條件下5分鐘內即可完全轉化，FSO2N3與一級胺兩種反應物的化學計量比為1:1，由此為“點擊化學”反應家族添加了新成員。相關工作發表在學術期刊

Nature

彼時董佳家教授團隊已通過高通量合成的手段將參與反應一級胺的數量拓展至5000種以上，建立了“點擊化學化合物庫”（click chemistry libraies）。反應制得的有機疊氮化物無需純化，可直接與末端炔烴發生1,3-偶極環加成反應，為CuAAC反應的進一步拓展應用提供了便利。

Merck-Sigma磺酰氟類產品同樣在化學加網站（https://www.huaxuejia.cn/reagentList.html）有售，以下僅列舉了部分貨號，您還可以點擊文末的“閱讀原文”查看更多“點擊化學”相關的產品。

目錄貨號

產品名稱

CAS號

ALD00128

4-氯苯磺酰氟

349-89-3

ALD00162

環丙烷磺酰氟

822-49-1

ALD00176

4-（乙酰氨基）苯磺酰氟

329-20-4

ALD00170

1,2-苯二磺酰氟

115560-96-8

ALD00224

4-溴-2-氟苯磺酰氟

1396779-67-1

ALD00578

2-Bromopyridin-3-yl sulfurofluoridate

ALD00158

5-Chloro-2-thiophenesulfonyl fluoride

108158-05-0

參考資料

[1] https://www.nobelprize.org/

[2] https://sharpless.scripps.edu/

[3] László Kürti, Barbara Czakó.

Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis

[4] K. Barry Sharpless, A simple life—finding function and making connections.

C&EN

97

[5] Hartmuth C. Kolb et al., Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions.

Angew. Chem. Int. Ed.

40

[6] https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/huisgen-cycloaddition

[7] Long Xu et al., Click Chemistry: Evolving on the Fringe.

Chin. J. Chem.

38

[8] Vsevolod V. Rostovtsev et al., A Stepwise Huisgen Cycloaddition Process: Copper(I)-Catalyzed Regioselective “Ligation” of Azides and Terminal Alkynes.

Angew. Chem. Int. Ed.

41

[9] Jiajia Dong et al., Sulfur(VI) Fluoride Exchange (SuFEx): Another Good Reaction for Click Chemistry.

Angew. Chem. Int. Ed.

53

[10] A. S. Barrow et al., The growing applications of SuFEx click chemistry.

Chem. Soc. Rev.

48

[11] Genyi Meng et al., Modular click chemistry libraries for functional screens using a diazotizing reagent.

Nature

574

來源：默克化學與分析