四川大學夏瑩/成都大學明佳林Angew：銠催化不對稱脫氟芳基化反應合成含手性季碳中心的氟代四元環

導讀

近日，四川大學夏瑩團隊聯合成都大學明佳林團隊在《Angewandte Chemie International Edition》發表題為“Asymmetric Synthesis of Fluorinated Cyclobutenes Containing Quaternary Carbon Stereocenters by Rh-Catalyzed Defluoroarylation”的研究論文，并入選期刊Very Important Paper（VIP）。本研究報道了銠催化偕二氟環丁烯與芳基硼酸酯的不對稱脫氟芳基化反應，通過加成/β-氟消除過程，以高對映選擇性構建了含有手性季碳中心的氟代環丁烯化合物。同時，該方法可實現“一鍋法”的連續雙芳基化，合成結構多樣的非對稱二芳基環丁烯。文章鏈接doi：10.1002/anie.202525455。

在現代藥物化學中，將氟原子或含氟基團引入有機分子中是優化其理化性質和生物活性的關鍵策略。氟原子獨特的電子效應和空間位阻，常能顯著改善分子的脂溶性、代謝穩定性及與靶點的結合能力。其中，含氟的四元環（如環丁烷、環丁烯）結構因其剛性強、可作為芳香環的生物電子等排體，在藥物設計中備受關注。代表性藥物包括含有偕二氟環丁烷片段的抗癌藥Ivosidenib，以及含單氟環丁烷的PET示蹤劑Fluciclovine（圖1a）。盡管氟代四元環片段的應用日益增長，但不對稱合成此類氟代四元環，尤其是含有手性季碳中心的方法還亟待發展。另一方面，通過對（多）氟化合物進行脫氟官能化，是獲取復雜含氟分子的一種策略。其中，不對稱加成/β-氟消除過程是構建高對映選擇性手性中心的成熟策略。然而，此類加成/β-氟消除策略此前尚未應用于構建含有手性季碳中心的氟代烯烴（圖1b）。夏瑩研究員團隊前期一直致力于過渡金屬催化（含氟）小環化學及手性季碳中心構建的研究（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 10626–10631; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202307129; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202304462; Angew. Chem. Int. Ed.2024, 63, e202319647; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202403602;Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202401451; Nat. Commun.2024, 15, 4317; J. Am. Chem. Soc.2025, 147, 16773–16780）。近日，該團隊發展了銠催化偕二氟環丁烯與芳基硼酸酯的不對稱脫氟芳基化反應，首次實現了含有手性季碳中心的氟代環丁烯的高效、高對映選擇性合成（圖1c）。該反應成功的關鍵在于精準調控區域選擇性和對映選擇性，同時在空間擁擠的環境中保持張力環丁烯環的完整性。更為重要的是，該方法可進一步拓展，通過“一鍋法”策略依次引入兩個不同的芳基，實現非對稱二芳基環丁烯的可控合成。

圖1. 氟代四元環的藥物應用及其合成方法發展 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

條件篩選

研究人員以苯基取代的偕二氟環丁烯1a和4-聯苯硼酸2a-1為模型底物，在銠催化下進行條件篩選（圖2）。在手性配體篩選中，(R)-BINAP （L1） 表現出最佳的手性控制效果。值得注意的是，使用膦配體時僅生成少量雙芳基化副產物，而新開發的雙烯配體L6則因部分發生雙芳基化導致收率降低。對銠前體、添加劑、堿、聯苯硼試劑、溫度及時間的篩選最終確定了最佳反應體系。

圖2. 條件篩選 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

底物范圍

在最優條件下，研究人員系統考察了偕二氟環丁烯和芳基硼酸酯的底物適用范圍（圖3）。對于芳基取代的偕二氟環丁烯，無論芳環上帶有給電子基團（甲基、甲氧基等）還是吸電子基團（氟、氯、溴等），均能以中等至良好收率獲得手性單氟環丁烯（3a–3k）。產物的絕對構型通過3a的單晶X射線衍射分析得到確證。芳基硼酸酯的適用范圍同樣廣泛 （3l–3t），通常都能獲得高對映選擇性。其中，帶有給電子基的芳基硼酸酯通常顯示出比帶吸電子基更高的ee值。空間位阻方面，間位取代的芳基和2-萘基硼酸酯能順利反應，而鄰位取代類似物和1-萘基硼酸酯則不發生反應。

圖3. 芳基取代偕二氟環丁烯的底物范圍考察 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

對于烷基取代的偕二氟環丁烯，在雙膦配體催化體系下反應性不佳。研究人員通過將催化劑體系更換為[Rh（diene*）Cl]?，成功解決了反應性及對映選擇性問題（圖4）。一系列帶有不同取代基、醚官能團及不同鏈長的烷基取代底物都能在修改后的條件下順利反應，以良好收率和優異的對映體純度獲得產物（5b–5i）。多種芳基硼酸酯，包括稠合（多）芳香硼酸酯和各種取代的苯硼酸酯，均具有良好的兼容性，能以中等到高產率及高對映選擇性得到相應產物 （5j–5ad）。

圖4. 烷基取代偕二氟環丁烯的底物范圍考察 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

一鍋法雙芳基化及應用探索

在底物拓展過程中，研究人員觀察到單氟環丁烯產物可發生進一步的芳基化。受此啟發，探索了在“一鍋”條件下，使用第二種不同的芳基硼酸酯對單氟環丁烯進行連續的C–F鍵芳基化（圖5）。對于烷基取代底物，通過一鍋法雙脫氟芳基化成功構建了手性二芳基環丁烯6a–6f。對于芳基取代的偕二氟環丁烯底物，則獲得了三芳基環丁烯6i。該方法無需中間體分離，可在單次操作中引入兩個不同的芳基，展現出顯著優勢。

圖5. 一鍋法雙芳基化應用 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

該不對稱脫氟芳基化反應的合成實用性通過放大反應和后續轉化研究得到進一步證明（圖6）。模型反應成功放大至1 mmol規模。此外，單氟環丁烯可進一步轉化為多種功能化衍生物。

圖6. 合成應用 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

反應機理與立體控制模型

基于前期研究和實驗結果，研究人員提出了解釋所觀察對映選擇性的立體控制模型（圖7）。對于雙膦配體體系，偕二氟環丁烯傾向于通過其si-面接近芳基-銠配合物的空配位點，遷移插入后經β-氟消除得到產物3a。而通過re-面接近則因底物苯基部分與(R)-BINAP的苯基之間存在空間排斥而不利。對于雙烯配體體系，烷基取代的偕二氟環丁烯則優先通過其re-面接近，以規避底物烷基取代基與雙烯配體龐大酰胺基團之間的空間排斥。

圖7. 脫氟芳基化的立體控制模型 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結

綜上所述，作者發展了一種銠催化偕二氟環丁烯與芳基硼酸酯的不對稱脫氟芳基化反應，首次實現了含有手性季碳中心的氟代四元環的不對稱合成。該轉化通過加成/β-氟消除策略進行，有效解決了氟代小環骨架不對稱構建中的長期挑戰。此外，原位引入第二種不同的芳基硼酸酯可實現“一鍋法”雙脫氟芳基化，通過非常規的anti-β-氟消除途徑得到非對稱二芳基環丁烯。這些發現不僅為張力氟化體系中的不對稱C–F鍵活化建立了新范式，也為設計具有潛在藥物相關性的手性氟化骨架提供了一個多功能平臺。

文獻詳情：

Asymmetric Synthesis of Fluorinated Cyclobutenes Containing Quaternary Carbon Stereocenters by Rh-Catalyzed De?uoroarylation

Fushan Yuan, Jie Jia, Hui-Ru Jin, Xufei Yan, Jialin Ming* and Ying Xia*

Angew. Chem. Int. Ed.2026, e25455.

https://doi.org/10.1002/anie.202525455

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