Nature重磅發布！90萬人群分析揭示DNA重復序列在人類生命周期中的動態變化規律

第五屆單細胞與空間組學論壇

近日，一項發表于國際知名期刊《Nature》的大型研究通過對90萬生物樣本庫參與者數據的分析，揭示了DNA重復序列在人類生命周期中的動態變化規律。研究首次系統性地量化了短串聯重復序列（STRs）在體細胞與生殖細胞中的不穩定性，并發現其與多種疾病風險密切相關，為神經退行性疾病的機制研究與治療策略提供了新視角。

常見CAG重復等位基因的生殖系與體細胞不穩定性

DNA重復序列的“自我修復”與不穩定性

人類基因組中超過50%的區域由重復序列組成，其中三核苷酸重復序列的異常擴增與亨廷頓病、肌強直性營養不良等50多種神經退行性疾病相關。早期研究發現，DNA分子可通過“短途旅行”至細胞核邊緣進行自我修復，其中核孔復合物蛋白通過調控修復蛋白Rad52促進DNA穩定性。然而，當重復序列長度超過臨界值，修復機制可能失效，導致疾病發生。

體細胞擴增：驅動疾病進展的“隱形時鐘”

血液中TCF4重復等位基因體細胞擴展的遺傳影響

最新研究通過對亨廷頓病患者腦組織的單細胞分析發現，攜帶40次以上CAG重復序列的神經元中，重復長度會隨年齡增長緩慢增加；一旦重復次數超過80次，擴增速度急劇加快，并在達到150次時觸發神經元死亡。這一過程被比喻為“滴答作響的DNA時鐘”，解釋了為何患者多在中年才出現癥狀——此時大量神經元的重復擴增已突破致命閾值。此外，不同神經元積累重復序列的速率差異極大，導致疾病進展的個體差異顯著。

DNA修復蛋白的雙重角色

17種不穩定短串聯重復序列（STRs）遺傳影響的變異

DNA修復蛋白在重復序列穩定性調控中呈現復雜作用。經典復制蛋白A（RPA）可通過解鏈異常DNA結構、增強FAN1核酸內切酶活性促進修復，而其替代形式Alt-RPA則抑制修復過程，加速CAG重復擴增。研究還發現，MSH3、FAN1等修復基因的常見單倍型可顯著影響不同組織中的重復不穩定性。

血液中常見AAAG重復體細胞擴展的遺傳決定因素

新型致病重復與臨床關聯

5′ UTR內CAG重復擴展的不穩定性與致病性

研究首次報道了5′-UTR的GLS基因CAG重復擴展與肝腎疾病的關聯。攜帶高度擴展GLS重復（≥100次）的個體，患晚期慢性腎病風險提高14倍，肝病風險提高3倍。值得注意的是，這種致病性僅出現在重復高度擴展的等位基因中，而GLS功能喪失突變并未導致類似表型，提示其機制可能涉及RNA毒性而非蛋白質功能缺失。

研究意義與未來展望

DNA重復序列的動態變化已成為理解遺傳性疾病機制的關鍵。隨著測序技術與生物信息學方法的革新，科學家正逐步揭示重復不穩定性在衰老與疾病中的核心作用，為精準診療開辟新路徑。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09886-z

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