全球首款PD-L1/TGF-β雙特異性抗體融合蛋白獲批胃癌一線

全球腫瘤免疫治療正從一代“單點阻斷”的紅海，向二代“協同調控”的深水區加速迭代。

2026年1月，國家藥品監督管理局（NMPA）的一則審批公告，為這場全球競速投下關鍵變量——恒瑞醫藥自主研發的瑞拉芙普α注射液（SHR-1701，商品名：艾澤利?）正式獲批上市，聯合氟尿嘧啶類和鉑類藥物用于經充分驗證的檢測評估PD-L1陽性（CPS≥1）的局部晚期不可切除、復發或轉移性胃及胃食管結合部腺癌的一線治療。

作為全球首款獲批上市的PD-L1/TGF-β雙特異性抗體融合蛋白，這款“first-in-class”產品以“雙重通路抑制+協同免疫激活”的核心機制，直擊一代PD-(L) 1單抗應答率低、耐藥頻發的行業痛點，為晚期胃癌患者打開生存新窗。

而對恒瑞醫藥而言，這不僅是其雙抗管線首款落地的商業化產品，更標志著自主研發的雙抗技術平臺，完成了從實驗室到產業化的關鍵閉環驗證。

當中國醫藥龍頭正式切入全球二代腫瘤免疫的核心賽場，恒瑞醫藥將如何定義行業未來？帶著這一業界關切議題，醫趨勢獨家專訪到恒瑞醫藥董事、執行副總裁張連山博士

01、臨床破局：重塑胃癌免疫精準治療格局

胃癌是全球范圍內高發且致死率高的惡性腫瘤。2022年，中國新增胃癌病例占全球的37%，死亡病例占39.4%1，其發病率和死亡率長期位居全球前列，疾病負擔依舊極為沉重。

尤其是晚期患者，正面臨著三重困境：化療效果已觸及瓶頸，PD-1/PD-L1單抗的響應率僅為20%-30%2，耐藥問題尤為突出。

第一代腫瘤免疫治療以PD-1/PD-L1單藥為代表的“單點阻斷”模式，雖開啟了腫瘤治療的新紀元，但始終難以突破腫瘤微環境的復雜抑制屏障。而且，約60%-70%的患者因腫瘤免疫“冷態”、單一通路阻斷不足等問題，無法從中獲益3。

在此背景下，二代腫瘤免疫治療成為全球制藥領域當下熱點。它并非是對一代治療的簡單迭代，而是在單靶點的基礎之上，以“多靶點協同作用+腫瘤微環境系統性調控”為核心，有針對性地突破，從而使療效提升、獲益人群擴大。

恒瑞醫藥此次獲批的瑞拉芙普α注射液，著實為中國在全球二代腫瘤免疫領域樹立了重要的里程碑。

“我們并非跟隨市場熱度，核心邏輯是回歸科學本質與臨床價值。” 張連山直言。

恒瑞醫藥的研發決策從未受市場風口的影響。以全球首款獲批上市的PD-L1/TGF-β雙特異性抗體融合蛋白瑞拉芙普α注射液為例，通過深入研究發現，腫瘤微環境中的TGF-β是造成免疫抑制和耐藥的關鍵“幫兇”，它就像在腫瘤周圍營造了一片“免疫荒漠”，使得免疫細胞無法發揮功效。基于這一發現，恒瑞醫藥提出了大膽的科學假設，同時解除PD-L1介導的“免疫剎車”，并借助TGF -β“陷阱”移除該抑制因子，雙管齊下改善腫瘤微環境，或許能夠突破現有的療效上限。

而這一假設的實施，面臨著嚴峻的技術挑戰。

“看似簡單的‘免疫檢查點抑制劑+TGF-β陷阱’組合，核心難題在于讓兩個功能域在同一分子中和諧共存。”張連山博士解釋道，“研發團隊需確保兩個功能域既不相互干擾，又能維持各自的最佳活性，同時兼顧分子的穩定性與臨床安全性。”

多特異性藥物如同一套“組合拳”，相較于靶點選擇，其成功的關鍵更在于工藝技術。因此，業內一直有“單抗看靶點，多抗看平臺”的說法。

依托自主搭建的技術平臺，恒瑞醫藥的藥物研發科學家、蛋白工程科學家歷經一年多的設計、篩選與優化，最終獲得了成藥性良好的分子，把這兩個功能域組成在一起，同時又互不干擾。

瑞拉芙普α注射液在PD-L1陽性（CPS≥1）的三期一線胃癌臨床試驗中交出令人鼓舞的答卷。

生存獲益：研究中PD-L1陽性（CPS≥1）的亞組人群，中位總生存期（OS）達16.7個月，相較于對照組提升了6.4個月，死亡風險降低43%（HR=0.57）4；瑞拉芙普α注射液聯合CAPOX組的中位無進展生存期（PFS）達7.1個月，較安慰劑聯合CAPOX對照組延長了 1.6個月，疾病進展風險降低49%（HR=0.51）5，且在各亞組中的獲益趨勢保持一致。

腫瘤應答：在PD-L1陽性（CPS≥1）的亞組人群中，瑞拉芙普α注射液聯合CAPOX組的客觀緩解率（ORR）達55.4%，較安慰劑聯合CAPOX對照組提高了22.3%；中位緩解持續時間（DoR）達8.6個月，較對照組延長了3.3個月；疾病控制率（DCR）達85.6%6。

安全性：瑞拉芙普α注射液聯合化療較化療血小板計數降低患者減少~9%，中性粒細胞計數降低患者減少10%，白細胞計數降低患者減少11%，提示具有潛在的骨髓保護作用，降低化療導致的骨髓抑制這一副作用7。

“瑞拉芙普α注射液是公司雙功能抗體技術平臺成熟落地的第一款產品。” 張連山表示，盡管與國外公司同期啟動研發，恒瑞醫藥仍實現了瑞拉芙普α注射液成為該領域全球首個獲批上市的“First-in-Class”的新藥，達成了全球領先的研發成就。

選擇胃癌作為核心適應癥的差異化臨床策略，是瑞拉芙普α注射液取得成功的關鍵。

洞察到中國消化道腫瘤發病率居高不下，且存在顯著的未被滿足的臨床需求。恒瑞醫藥并未追隨國外聚焦非小細胞肺癌的研究方向，而是結合PD-L1/TGF -β雙特異性抗體融合蛋白在胃癌人群中展現出的良好潛力，精準鎖定中國患者最為迫切的治療需求。同時，鑒于中國胃癌患者肝轉移比例高、預后較差的臨床特征，前瞻性地納入了近半數肝轉移患者，致力于切實解決核心問題。

目前，恒瑞醫藥已在胃癌領域構建起覆蓋全治療周期、多技術路徑的完整布局：

靶向治療層面，有全球第一個晚期胃癌口服小分子靶向藥物阿帕替尼（VEGFR抑制劑）筑牢基礎；

免疫治療領域，形成“單抗+雙抗”梯隊，既包括卡瑞利珠單抗（PD-1）、阿得貝利單抗（PD-L1）等成熟免疫檢查點抑制劑，更有瑞拉芙普α注射液這類具備微環境調控能力的二代免疫雙功能分子；

ADC賽道，則布局了 CLDN18.2 ADC（SHR-A1904）、HER2 ADC（瑞康曲妥珠單抗/SHR-A1811）等重磅品種，其中瑞康曲妥珠單抗聯合阿得貝利單抗和化療用于胃癌或胃食管結合部腺癌適應癥獲得美國孤兒藥資格認證。

這些產品在作用機制（免疫激活、抗血管生成、靶向殺傷）、治療線序（一線至后線）上形成深度互補，支撐起多元化聯合療法探索，進一步鞏固恒瑞醫藥在胃癌領域的領先地位，也為更多患者帶來長生存希望。

02、戰略升維：500億研發背后的“以終為始”邏輯

作為在醫藥領域深耕五十余載的創新型國際化企業，恒瑞醫藥始終堅持“以患者為中心”的初心，持續攻堅藥物研發。截至2025年第三季度末，恒瑞醫藥研發上累計投入已逾500億元。2024年，公司研發投入占比高達29.4%，位居全國醫藥行業前列。

在張連山看來，高比例研發投入的核心價值，在于支撐行業頂尖技術平臺的全面布局，而這一切的底層邏輯是“以終為始，技術為用”。“所有技術布局的終極目標都是解決未滿足的臨床需求。” 他表示。

目前，恒瑞醫藥已持續完善PROTAC/分子膠、多肽、單克隆抗體、雙/多特異性抗體、ADC、放射性配體療法等成熟技術平臺，并積極開拓AI藥物研發。比如恒瑞－靈樞平臺及生物信息學平臺，通過簡化藥物發現、分子設計、藥性預測及優化等研發流程，強化源頭創新能力。

PROTAC/分子膠技術讓以往難以成藥的靶點成為可能，ADC技術以抗體為載體精準遞送化療、兼顧療效與安全性，雙/多抗技術則突破單一靶點治療的局限，這些多元化技術平臺如同“武器庫”，只為針對性攻克疾病、實現源頭創新。

面對難治靶點或復雜生物學機制，張連山表示，恒瑞醫藥會通過協同高校與科研機構的創新成果，并融合人工智能等前沿工具，系統化篩選并確定最優技術開發路徑。

在前沿技術平臺與研發團隊的雙重助力下，恒瑞醫藥持續產出差異化、具備創新競爭力的產品。

注：上圖內容截至2025年6月30日

恒瑞醫藥ADC平臺已有10余個新型、差異化分子獲批臨床。瑞康曲妥珠單抗（SHR-A1811）的9項適應癥已被CDE納入突破性治療品種名單。

展望未來十年，張連山作出關鍵判斷：腫瘤治療領域將迎來以“精準化”與“智能化”為核心的范式變革。“治療不再是‘一種藥治所有病’，而是基于多組學數據的、高度個性化動態組合；治療場景將從晚期全面前移至早期、輔助/新輔助階段，腫瘤也有望逐步轉向慢病管理模式。”

針對這一變革，恒瑞醫藥正構建覆蓋精準治療、免疫治療、靶向化療與支持治療的“四位一體”協同創新療法體系，既追求延長患者生存周期，更注重提升患者生活質量。

注：上圖內容截至2025年12月5日

“我們已建立一套完整的‘工具箱’，能開發多種新型的抗腫瘤療法，基本覆蓋全球主要癌癥類型。” 張連山介紹，恒瑞醫藥還布局了多款腫瘤支持治療產品，比如針對化療引起的中性粒細胞下降（艾多）、血小板下降（恒曲）的藥物，同時在產品設計時堅持“高效低毒”原則，“提升患者治療依從性，才能更好地賦能療效”。他強調。

如今的恒瑞醫藥已不只是技術創新者，更致力于成為治療范式的引領者。

03、行業啟示:中國創新藥的“領跑密碼”

在全球格局里，中國藥企的角色與話語權正悄然提升。

“我們正從‘全球供應鏈核心參與者’，轉變為‘全球創新主要策源地之一’。”張連山滿懷自豪地表示。

憑借龐大的臨床需求、高效的研發執行體系，以及在ADC、T細胞銜接器（T-cell engager, TCE）等領域的優勢，中國藥企在全球新藥分子供給數量上已頗為可觀，短期內有望接近或超越美國。

作為龍頭企業，2025年10月上海創新研發中心的啟用，是恒瑞醫藥深化源頭創新、融入全球研發網絡的關鍵落子。該中心配備了國際一流的分子生物學和細胞生物學實驗室，重點布局小分子、抗體、基因治療、核酸藥物、細胞治療、人工智能藥物發現等核心技術平臺，成為恒瑞醫藥聚焦“First-in-Class”、“Best-in-Class”藥物的重要支撐。

面對行業“靶點扎堆”的同質化競爭態勢，恒瑞醫藥的破局思路清晰且堅定。

早期，恒瑞醫藥致力于解決“國外有、國內也要有”的可及性問題，如今則轉向以創新高度與臨床價值為導向的差異化發展路徑。

張連山表示：“即便布局已有靶點，我們也會通過提高研發執行效率來搶占時間窗口，產出更具臨床價值的成果；目前恒瑞醫藥的管線中已有相當比例的產品具備顯著的差異化優勢，這些管線的目標是沖刺全球市場前五甚至前三。”

在恒瑞醫藥2025研發日活動上，公司董事長孫飄揚也明確了恒瑞醫藥的三大研發策略，

一是“患者為本，需求引領”，瞄定高發與重大疾病領域，如老齡化相關慢病及腫瘤防治的臨床需求；

二是“模塊驅動，差異突顯”，以多技術平臺模塊組合+平臺賦能打造差異化創新產品；

三是“全域做寬，縱深強化”，構建全方位多層次慢病管理體系，同時實現腫瘤全周期縱深布局。

作為本土創新藥企業龍頭，恒瑞醫藥的愿景是繼續堅持創新與國際化，以臨床未滿足的需求為驅動，通過新技術引領研發，為患者提供更優質治療方案；同時通過 “借船出海”與“造船出海”等多元路徑，憑借具備全球競爭力的創新產品，將中國創新成果推向全球，致力于成為一家跨國制藥集團。

展望未來，當談及中國創新藥全面“領跑”的瓶頸時，張連山直言在研發方面，“從0到1”的源頭創新生態是一個巨大的挑戰——這包括對新生物學機制的基礎研究，以及能將科學發現高效轉化為臨床假設的 “醫師科學家”這類復合型人才，基礎研究有助于更優質靶點的發現，而復合型人才將科學發現高效轉化為臨床假設，繼而通過技術平臺實現成藥轉化。

對于中國創新藥的未來，張連山滿懷期待：“憑借資金、人才、技術的協同發力，中國藥企有能力在腫瘤、慢病管理等領域持續深耕，為中國患者帶來更優質的治療選擇，同時在全球創新舞臺上發出更響亮的中國聲音。”

恒瑞醫藥的實踐已向全球市場證明，中國創新藥從“并跑”加速邁向“領跑”的深水區并非不可能。而這場以臨床價值為導向、以源頭創新為核心的革命，終將惠及更多患者。