Cell | 中國科學院化學研究所汪銘團隊開發靶向蛋白降解新技術：首次實現活體內時空可控的靶向蛋白質降解

近日，中國科學院化學研究所汪銘團隊在國際知名期刊《Cell》發表了一項突破性研究：成功開發出超分子靶向嵌合體技術（SupTAC），首次在活體動物中實現了可編程、時空可控的蛋白質精準降解。這項技術解決了傳統靶向蛋白降解技術無法兼顧時間與空間特異性的難題，為疾病治療研究開辟了新路徑。

圖形摘要

技術突破：超分子化學與蛋白降解的完美融合

研究團隊創新性地利用金屬-有機籠多級自組裝技術，制備出結構穩定、表面可功能化的超分子納米顆粒。在此基礎上，他們在納米粒表面原位組裝靶蛋白招募配體與E3泛素連接酶招募配體，成功構建了超分子靶向嵌合體。

這一設計的核心優勢在于其模塊化和可編程特性。通過更換不同的靶蛋白招募配體，SupTAC可以適配多種致病蛋白的清除需求。

SupTACs能自組裝成超分子納米顆粒，將靶結合配體和E3連接酶募集劑共定位，通過多價超分子鄰近效應促進蛋白酶體降解。

時空雙控：蛋白質降解的精準靶向

SupTAC技術最大的突破在于其同時實現了時間與空間的精準控制。

在空間控制方面，通過調控超分子納米顆粒表面的物理化學性質及體內的受體識別作用，研究團隊建立了肺、肝等特定組織中靶蛋白的降解方法。在時間控制方面，團隊引入了生物正交激活策略，對蛋白質招募配體進行“鎖定-激活”化學設計，借助外源小分子觸發SupTAC原位激活，實現了特定時間窗口內的蛋白質精準降解。

這種時空雙控能力使得SupTAC就像一枚“智能導彈”，既能自動識別特定組織，又能在醫生的“遙控”下精準激活，從而最大程度減少對正常組織的影響。

實驗驗證：從小鼠到非人靈長類的有效證據

研究團隊在包括非人靈長類動物在內的多種模型中驗證了SupTAC的性能。

實驗結果表明，SupTAC表現出穩定、高效的時空可控蛋白質降解能力。作為概念驗證，團隊在急性肺損傷的小鼠模型中，利用SupTAC特異性降解肺部的ACSL4蛋白，有效減輕了肺部細胞的鐵死亡和肺部炎癥。

尤為引人注目的是，該技術在非人靈長類動物中也展示了組織特異性蛋白降解能力，這表明其具有較高的臨床轉化潛力。

應用前景：疾病治療與新藥研發的新工具

SupTAC技術在疾病治療領域展示出廣闊前景。通過特異性降解致病蛋白，它為多種難治性疾病的治療提供了新思路。在急性肺損傷模型中，肺部特異性降解ACSL4能有效抑制肺部細胞的鐵死亡，這為炎癥性肺病的治療提供了新策略。除了治療應用，SupTAC還為疾病機制解析和創新藥物靶點發現提供了強大工具。

SupTAC突破了傳統靶向蛋白降解技術的時空調控邊界，為復雜生命體系中蛋白質穩態調控提供了全新策略。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01420-5

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