0實(shí)驗(yàn)發(fā)篇Phytomedicine！Meta分析+網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)+分子對(duì)接三重奏~

【寫在前面】：本期推薦的是由南京中醫(yī)藥大學(xué)等研究團(tuán)隊(duì)合作近期發(fā)表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示香砂六君子湯可能作為反流性食管炎的安全有效輔助療法，其核心成分木犀草素、黃芩素和 β- 谷甾醇可通過(guò)調(diào)控炎癥和凋亡相關(guān)通路（如 IL-17、TNF 信號(hào)通路）及關(guān)鍵靶點(diǎn)（如 AP-1、NF-κB）發(fā)揮作用，且療效并非依賴傳統(tǒng)抑酸機(jī)制。

【期刊簡(jiǎn)介】

【題目及作者信息】

Efficacy and Mechanisms of Xiangsha Liujunzi Decoction for Gastroesophageal Reflux Disease: A Study Integrating Meta-Analysis, Network Pharmacology and Molecular Docking

背景

反流性食管炎（RE）嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。香砂六君子湯（XSLJZD）是中醫(yī)治療 RE 的常用方劑，但其療效與作用機(jī)制仍需系統(tǒng)評(píng)估。

目的

本研究整合薈萃分析、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與分子對(duì)接技術(shù)，評(píng)估香砂六君子湯治療 RE 的臨床療效并闡明其作用機(jī)制。

方法

系統(tǒng)檢索香砂六君子湯治療 RE 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs），采用 Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)研究質(zhì)量，通過(guò) RevMan 5.3 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)合成；借助 TCMSP 數(shù)據(jù)庫(kù)開展網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析，篩選活性成分、靶點(diǎn)及通路；利用分子對(duì)接驗(yàn)證核心化合物 - 靶點(diǎn)相互作用。

結(jié)果

8 項(xiàng) RCTs（共 646 例患者）顯示，香砂六君子湯治療組的臨床結(jié)局顯著優(yōu)于對(duì)照組，總療效更優(yōu)且復(fù)發(fā)率更低。網(wǎng)絡(luò)分析識(shí)別出木犀草素、黃芩素和 β- 谷甾醇為核心活性成分，AKT1、IL6 和 CASP3 為關(guān)鍵靶點(diǎn)，可能通過(guò)調(diào)控凋亡、IL-17 及 TNF 信號(hào)通路發(fā)揮作用。分子對(duì)接驗(yàn)證證實(shí)上述核心相互作用具有穩(wěn)定結(jié)合能力。

結(jié)論

香砂六君子湯或可作為輔助治療改善 RE 癥狀，但證據(jù)確定性較低。所提出的抗炎和調(diào)控凋亡機(jī)制均源于計(jì)算生物學(xué)分析，需高質(zhì)量臨床試驗(yàn)與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證進(jìn)一步證實(shí)其療效及作用機(jī)制。

【前言】

胃食管反流病（GERD）是一種常見的慢性消化系統(tǒng)疾病，以胃十二指腸內(nèi)容物反流入食管引發(fā)不適癥狀和（或）并發(fā)癥為特征，其中反流性食管炎（RE）是其主要病理亞型，臨床表現(xiàn)包括反酸、燒心、胸骨后疼痛等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，且可能進(jìn)展為 Barrett 食管甚至食管腺癌等嚴(yán)重并發(fā)癥。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展和生活方式轉(zhuǎn)變，GERD 在全球范圍內(nèi)的患病率持續(xù)上升，尤其在亞洲國(guó)家更為顯著，給公共衛(wèi)生帶來(lái)了沉重負(fù)擔(dān)。目前，質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）是臨床治療 RE 的一線藥物，雖能有效抑制胃酸分泌以緩解癥狀，但長(zhǎng)期使用存在癥狀緩解不完全、復(fù)發(fā)率高及潛在不良反應(yīng)等局限性，而難治性病例的治療更是臨床面臨的重要挑戰(zhàn)。中醫(yī)藥在慢性消化系統(tǒng)疾病治療中積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，香砂六君子湯（XSLJZD）作為經(jīng)典方劑，具有益氣健脾、和胃化痰的功效，已被廣泛應(yīng)用于 RE 的臨床治療并取得一定療效。然而，現(xiàn)有研究多為小樣本臨床觀察，缺乏系統(tǒng)的療效驗(yàn)證和明確的作用機(jī)制闡釋，其治療 RE 的科學(xué)性和有效性尚未得到充分證實(shí)。因此，本研究整合薈萃分析、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與分子對(duì)接三種技術(shù)，一方面通過(guò)薈萃分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)香砂六君子湯治療 RE 的臨床療效，另一方面借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)篩選其核心活性成分、關(guān)鍵靶點(diǎn)及相關(guān)信號(hào)通路，并通過(guò)分子對(duì)接驗(yàn)證核心化合物與靶點(diǎn)的相互作用，旨在從臨床和分子層面全面揭示香砂六君子湯治療 RE 的療效及潛在機(jī)制，為其臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)，并為 RE 的中西醫(yī)結(jié)合治療提供新的思路和方向。

【結(jié)果部分】

1.結(jié)合《中華人民共和國(guó)藥典》（2020 年版）和世界植物在線數(shù)據(jù)庫(kù)，驗(yàn)證了黨參、白術(shù)等八種藥材的植物來(lái)源與藥用部位準(zhǔn)確性，為中藥材標(biāo)準(zhǔn)化使用提供依據(jù)。

2. 從 7 個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)初步檢索 69 篇文獻(xiàn)，經(jīng)去重、初篩、全文篩選后，最終納入 8 項(xiàng)在中國(guó)開展的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（共 646 例反流性食管炎患者），所有研究均采用活性藥物對(duì)照，無(wú)安慰劑對(duì)照。

3. 8 項(xiàng)研究均提及 “隨機(jī)”，4 項(xiàng)報(bào)告具體隨機(jī)序列生成方法，所有研究未提及分配隱藏（判定為未知風(fēng)險(xiǎn)），1 項(xiàng)因數(shù)據(jù)不完整、1 項(xiàng)因選擇性報(bào)告判定為高風(fēng)險(xiǎn)，其他偏倚來(lái)源未知。

4. 采用固定效應(yīng)模型分析（I2=0%，P=0.93），香砂六君子湯單藥或聯(lián)合常規(guī)西藥治療的臨床總有效率均顯著高于對(duì)照組，且兩種用藥方式療效無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

5. 采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析（I2=32%），香砂六君子湯治療組臨床治愈率顯著高于對(duì)照組，但單藥治療亞組因?qū)φ辗桨覆町惔嬖诟弋愘|(zhì)性，聯(lián)合 PPI 治療亞組療效穩(wěn)健性有限。

6. 采用固定效應(yīng)模型分析（I2=0%，P=0.62），香砂六君子湯單藥或聯(lián)合常規(guī)西藥治療的復(fù)發(fā)率均顯著低于對(duì)照組，且兩種干預(yù)方式的復(fù)發(fā)率降低效應(yīng)一致。

7. 采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析（I2=21%），香砂六君子湯治療組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但相關(guān)證據(jù)因研究數(shù)量少、置信區(qū)間寬，確定性較低。

8.采用固定效應(yīng)模型分析（I2=0%），香砂六君子湯治療組胃鏡下改善率顯著高于對(duì)照組，其中聯(lián)合用藥亞組效果顯著，單藥亞組雖有改善趨勢(shì)但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

9.采用固定效應(yīng)模型分析（I2=35%），香砂六君子湯治療組胃鏡下愈合率顯著高于對(duì)照組，聯(lián)合用藥亞組效果顯著，單藥亞組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

10.通過(guò)網(wǎng)絡(luò)分析篩選出香砂六君子湯 169 種活性成分，與反流性食管炎靶點(diǎn)交集得到 74 個(gè)潛在治療靶點(diǎn)，核心活性成分為木犀草素、黃芩素等。

11.該網(wǎng)絡(luò)包含 74 個(gè)節(jié)點(diǎn)和 764 條邊，平均節(jié)點(diǎn)度為 20.6，為后續(xù)核心靶點(diǎn)篩選提供基礎(chǔ)。

12.以節(jié)點(diǎn)大小反映度值，直觀呈現(xiàn)活性成分、靶點(diǎn)及疾病之間的相互作用關(guān)系。

13.篩選出 AKT1、IL6、CASP3 等 18 個(gè)核心靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)在反流性食管炎病理過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

14.GO 富集分析顯示，香砂六君子湯治療反流性食管炎的靶點(diǎn)主要參與對(duì)化學(xué)刺激的反應(yīng)、凋亡等生物學(xué)過(guò)程，涉及膜筏、受體復(fù)合物等細(xì)胞組分，具備蛋白質(zhì)結(jié)合等分子功能。

15.KEGG 富集分析揭示 123 條顯著通路，核心通路包括 IL-17 信號(hào)通路、TNF 信號(hào)通路、凋亡通路等，提示香砂六君子湯通過(guò)調(diào)控炎癥和凋亡發(fā)揮作用。

16.核心靶點(diǎn)（AKT1、CASP3 等）與關(guān)鍵通路（IL-17、TNF 等）形成相互作用網(wǎng)絡(luò)，表明香砂六君子湯可能通過(guò)核心調(diào)控樞紐發(fā)揮多靶點(diǎn)治療作用。

17.木犀草素與 AP-1、NF-κB 的結(jié)合親和力優(yōu)于奧美拉唑，形成更廣泛的氫鍵網(wǎng)絡(luò)，為香砂六君子湯的作用機(jī)制提供結(jié)構(gòu)生物學(xué)證據(jù)。

【結(jié)論與討論】

綜上所述，該研究通過(guò)整合薈萃分析、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與分子對(duì)接技術(shù)，探究了香砂六君子湯（XSLJZD）治療反流性食管炎（RE）的療效與機(jī)制，結(jié)果顯示，8 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（共 646 例患者）的薈萃分析表明，香砂六君子湯單獨(dú)使用或與常規(guī)西藥聯(lián)合應(yīng)用，均能顯著提高 RE 臨床總有效率、降低復(fù)發(fā)率，胃鏡下改善率和愈合率也有顯著優(yōu)勢(shì)，但臨床治愈率相關(guān)結(jié)果穩(wěn)健性有限，且未發(fā)現(xiàn)其與對(duì)照組在不良反應(yīng)發(fā)生率上有顯著差異，不過(guò)相關(guān)臨床證據(jù)因部分研究存在方法學(xué)缺陷而確定性較低；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)篩選出香砂六君子湯 169 種活性成分，核心成分為木犀草素、黃芩素和 β- 谷甾醇，其作用于 121 個(gè)潛在靶點(diǎn)，與 RE 相關(guān)靶點(diǎn)交集后得到 74 個(gè)潛在治療靶點(diǎn)，進(jìn)一步篩選出 AKT1、IL6、CASP3 等 18 個(gè)核心靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)主要參與對(duì)化學(xué)刺激的反應(yīng)、凋亡等生物學(xué)過(guò)程，富集在 IL-17 信號(hào)通路、TNF 信號(hào)通路、凋亡通路等與 RE 病理過(guò)程密切相關(guān)的通路中；分子對(duì)接驗(yàn)證證實(shí)，核心成分與關(guān)鍵靶點(diǎn)結(jié)合穩(wěn)定，其中木犀草素與 AP-1、NF-κB 的結(jié)合親和力優(yōu)于臨床藥物奧美拉唑，為香砂六君子湯的作用機(jī)制提供了結(jié)構(gòu)生物學(xué)證據(jù)，同時(shí)該研究也指出，現(xiàn)有機(jī)制研究結(jié)果源于計(jì)算生物學(xué)分析，臨床證據(jù)依賴小樣本試驗(yàn)，需高質(zhì)量臨床試驗(yàn)與體外、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證療效及作用機(jī)制，未來(lái)研究應(yīng)開展大樣本、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)，并通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物模型等驗(yàn)證核心成分 - 靶點(diǎn) - 通路機(jī)制，同時(shí)關(guān)注其安全性和藥代動(dòng)力學(xué)特征，以明確香砂六君子湯治療 RE 的具體分子機(jī)制和臨床應(yīng)用價(jià)值。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權(quán)，侵刪！

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