ANTIVIR RES|武漢病毒所周溪團隊成功研發具廣譜抑制腸道病毒活性的新型口服擬肽

近日，中國科學院武漢病毒研究所/高致病性病毒與生物安全全國重點實驗室周溪團隊在國際學術期刊Antiviral Research上在線發表了題為“An orally available peptidomimetic with broad-spectrum antiviral activity targeting the enterovirus 2C helicase”的最新研究成果。該研究在前期發現靶向腸道病毒2C解旋酶的多肽抑制劑2CL的基礎上，通過理性設計成功優化并獲得了一種結構更緊湊、口服有效的廣譜抗病毒擬肽2CA-1，為開發高效、廣譜的抗腸道病毒口服藥物提供了全新的領先候選化合物與策略。

腸道病毒屬于小RNA病毒科（Picornaviridae）腸道病毒屬（Enterovirus），每年在全球造成數十億人次感染，可引發從手足口病、普通感冒到腦膜炎、心肌炎、急性遲緩性麻痹等多種疾病，嚴重威脅公共衛生安全，目前尚無特效抗病毒藥物。病毒非結構蛋白2C在病毒復制中扮演關鍵角色，其依賴寡聚化發揮的解旋酶活性是理想的藥物靶點。該研究團隊長期致力于小RNA病毒（Picornavirus）與腸道病毒2C蛋白的功能機制研究：于2013年首次報道小RNA病毒（Ectropis obliqua picorna-like virus）2C蛋白具有解旋酶活性（Cheng et al. J Virol. 2013），于2015年首次報道腸道病毒（EV-A71）的2C同樣具有解旋酶活性（Xia et al. PLoS Pathog. 2015），并以EV-A71 2C解旋酶活性為靶點研發了具有抗病毒活性的多肽抑制劑2CL（Fang et al. J Virol. 2021）。

在這些研究的基礎上，研究團隊基于對2C蛋白“鎖孔”樣寡聚化界面的精確解析，通過系統性截短與修飾，最終設計并合成了不含細胞穿膜肽、結構精簡的擬肽2CA-1。分子對接及體外解旋實驗證實，2CA-1能精準嵌入EV-A71以及B組柯薩奇病毒CV-B3 2C蛋白的“鎖孔”口袋，并顯著抑制2C蛋白的解旋酶活性，同時在細胞水平上展現出針對A組（EV-A71、CV-A16、CV-A6）、B組（CV-B3、Echo11）、D組（EV-D68）腸道病毒以及鼻病毒（HRV）高效的廣譜抗病毒活性，并在EV-A71感染的小鼠模型中展現了良好的口服生物利用度與抗病毒效果。

該研究成功將靶向2C解旋酶的多肽抑制劑優化為具有口服活性的擬肽，不僅證實了以“鎖孔”口袋為靶點開發“寡聚化阻斷劑”策略的可行性，更獲得了兼具強效、廣譜、及口服便利性的候選藥物2CA-1，展現出良好的臨床應用前景。該靶點與候選藥物已布局相關專利。

武漢病毒所博士生王暢為論文第一作者，周溪研究員和方媛副研究員為通訊作者。該研究得到了多個國家自然科學基金項目的資助。