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可有效殺死腫瘤并觸發免疫反應!新疆大學:有前景的癌癥治療策略

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近日,新疆大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了題為“Biomimetic Iridium-Based Photothermal Nanozyme to Trigger Ferroptosis and Pyroptosis and Activate the cGAS-STING Pathway for Improved Tumor Immunotherapy”的研究論文,本研究構建了一種基于銥(Ir)的納米酶(IIN)。然后,通過腫瘤細胞裂解物(TCL)模擬的樹突狀細胞(DC)膜對 IIN 進行模擬,形成 IIN@M。基于其卓越的類酶活性和光熱性能,IIN@M 通過生成活性氧(ROS)和耗盡谷胱甘肽(GSH)來破壞細胞內氧化還原平衡。GSH 耗盡誘導鐵死亡,而光熱照射下爆發的 ROS 觸發細胞焦亡,從而協同增強免疫原性細胞死亡(ICD)。生成的 ROS 可促進線粒體 DNA(mtDNA)的氧化損傷和釋放,最終激活免疫反應。體內實驗也表明,IIN@M 能夠有效消融原發腫瘤,尤其是在光熱照射下。此外,在光熱照射下,它還能通過觸發免疫反應抑制遠處腫瘤的進展,這伴隨著腫瘤組織中樹突狀細胞成熟度的提高、M1 巨噬細胞極化以及 T 細胞浸潤的增加。本研究提出了一種有前景的基于銥的納米酶在腫瘤免疫治療中的有效策略。

納米酶:借腫瘤微環境特性實現抗腫瘤治療新路徑

01

腫瘤微環境(TME)表現出多種異常生理特征,如酸性、缺氧以及高濃度的過氧化氫/谷胱甘肽(H2O2/GSH),這是由于腫瘤細胞的快速增殖、異常代謝和血供不足所致。這些異常生理特征為開發響應腫瘤微環境的抗腫瘤藥物提供了新的思路。作為具有內在酶樣活性的納米材料,納米酶能夠催化腫瘤微環境中的內源性物質,并在原位引發腫瘤催化治療。例如,它們可以耗盡谷胱甘肽并催化過氧化氫生成活性氧(ROS),從而破壞細胞內的氧化還原平衡并誘導腫瘤細胞死亡。由于具有良好的催化效率、穩定性和經濟性,幾種類型的納米酶,如過氧化物酶(POD)、過氧化氫酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽氧化酶(GSHOx)樣納米酶,已被廣泛開發并應用于臨床醫學。

體內免疫反應的激活

02

作為專業的抗原呈遞細胞,樹突狀細胞(DCs)在激活和分化 CD8+細胞毒性 T 淋巴細胞方面發揮著至關重要的作用,而 CD8+細胞毒性 T 淋巴細胞在抗免疫反應中必不可少。此外,作為腫瘤微環境中最豐富的免疫細胞之一,巨噬細胞在腫瘤生長、侵襲、轉移和免疫抑制方面也發揮著關鍵作用。因此,通過流式細胞術研究了包括成熟 DCs(CD86+CD11c+)、M1 巨噬細胞極化(F4/80+CD86+)和 T 細胞浸潤(CD3+CD8+)在內的免疫細胞向原發和遠處腫瘤組織的浸潤情況。結果發現,成熟 DCs、M1 巨噬細胞和 CD8+T 細胞在原發和遠處腫瘤中均有所增加,且在 808 納米激光照射組中,尤其是 IIN@M+L 組,這些免疫細胞的浸潤程度進一步適度增加。結果顯示,IIN@M+L 使原發和遠處腫瘤中浸潤的成熟 DCs 比例分別增加至 27.41%和 19.14%,CD8+T 細胞的比例分別高達 31.65%和 18.77%。同樣,原發和遠處腫瘤中浸潤的 M1 巨噬細胞比例分別增加至 22.26%和 13.07%。綜合來看,IIN/IIN@M+L 能夠促進樹突狀細胞成熟、M1 巨噬細胞極化以及 CD8+T 細胞浸潤,從而促進腫瘤細胞的清除。


體內免疫反應的激活

結論

03

總之,研究人員成功開發了一種基于銥的光熱納米酶。憑借其卓越的酶樣活性和光熱性能,它能夠通過產生活性氧(ROS)和耗盡谷胱甘肽(GSH)來破壞細胞內氧化還原平衡,從而誘導腫瘤細胞死亡和免疫激活。體內實驗也表明,IIN@M 能夠有效消融原發腫瘤,尤其是通過吲哚菁綠(ICG)介導的光熱治療(PTT)。此外,它還能通過觸發免疫反應抑制遠處腫瘤的進展。

參考資料:

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202519186

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