上海交通大學凌代舜/浙江大學李方園合作最新Science子刊

在磁共振成像（MRI）中，順磁性金屬中心與水分子之間的直接偶極-偶極交互作用決定了造影劑的T1弛豫。具有多個未配對電子的金屬螯合物長期以來主導著MRI造影劑領域。盡管基于納米顆粒的造影劑理論上每個探針可提供更多順磁性中心，但由于其與水分子的直接偶極交互作用不足，阻礙了其臨床轉化。

2026年1月30日，上海交通大學凌代舜和浙江大學李方園共同通訊在Science Advances在線發表題為“An electrophilicity-engineered magnetic sensor for MRI detection of dormant tumor cell clusters”的研究論文。該研究提出一種親電性工程化磁性傳感器（EEMS），其利用高電負性金屬原子增強納米傳感器中順磁性中心的親電性，從而實現與水分子的直接親電催化偶極交互作用（ECD），以提升MRI性能。

EEMS展現出顯著的T1對比效果，在9特斯拉場強下縱向弛豫率為每毫摩爾每秒23.2，可在活體內可視化小至68.5微米的腫瘤細胞團。ECD-MRI技術能夠檢測并精準切除含有休眠腫瘤細胞團的腋窩淋巴結，使小鼠在術后100天存活率達到100%。EEMS增強的ECD-MRI為無創可視化先前難以檢測的生物實體提供了一種變革性的成像原理。

體內成像的終極目標是實現不可見結構的可視化，闡明疾病發生與進展的分子和細胞機制，從而輔助臨床疾病診斷并指導治療。該領域面臨的一項挑戰在于，如何以亞百微米級分辨率對微觀生物靶標進行體內可視化成像，例如休眠腫瘤細胞團、異常β-淀粉樣蛋白沉積以及腦血管結構。實現如此高的分辨率對于在早期階段檢測和理解多種病理狀態至關重要。例如，體內檢測驅動轉移的腫瘤細胞團對于有效的癌癥診斷和干預至關重要。為實現這一目標，醫學影像技術已取得顯著進展，采用了諸如計算機斷層掃描（CT）、正電子發射斷層掃描（PET）、單光子發射計算機斷層掃描（SPECT）以及多種光學成像方法等技術。然而，CT受限于軟組織對比度不足，而PET和SPECT則存在若干缺點，包括輻射暴露、解剖分辨率不足以及成本高昂。盡管基于熒光和光聲的光學成像技術能夠對單個標記的微觀實體（如循環腫瘤細胞）進行高分辨率追蹤，但其有限的成像深度可能影響診斷準確性和靈敏度，尤其對于深部腫瘤或轉移灶。

磁共振成像（MRI）作為一種強大的成像工具被廣泛應用，具有高空間分辨率和深部組織穿透能力。雖然磁場強度≤3 T的常規磁共振成像（MRI）掃描儀可提供亞毫米級分辨率，但磁場強度≥7 T的超高場（UHF）MRI的出現提升了成像能力。UHF MRI能夠實現空間分辨率達百微米級的體內成像，并且與較低場強的MRI系統相比，能以更短的掃描時間獲得高分辨率圖像。該技術對于成像目前其他模態無法檢測到的、以往難以捉摸的微觀生物靶標具有巨大潛力。然而，實現這一潛力的一個關鍵前提在于，需要具備能夠提高成像靈敏度的高弛豫率MRI造影劑。

基于順磁性金屬離子（如Gd3+、Fe3+和Mn2+）的螯合物作為MRI造影劑受到關注，其旨在通過加速水分子的縱向（T1）弛豫來增強信號。然而，這些造影劑通常通過尿液快速排泄，限制了其在需要長時間掃描的高分辨率MRI中的應用。磁性納米顆粒因其可調的尺寸依賴性磁性、多功能性以及易于進行表面修飾以偶聯各種靶向分子（如抗體和多肽），被認為是高性能MRI造影劑的有力候選者。盡管單個納米顆粒理論上比單個金屬螯合物暴露更多數量的順磁性中心，但目前基于納米顆粒的MRI造影劑的實際弛豫性能尚未超越傳統金屬螯合物達到可比的程度。這一差異表明，可能有一部分順磁性中心處于“淬滅”狀態，從而限制了納米顆粒充分發揮其弛豫潛力。

普通與ECD相互作用的MRI（圖片源自Science Advances）

順磁性材料作為T1造影劑的效能，根本上依賴于順磁性中心未配對電子與水質子之間的“穿越空間”偶極-偶極交互作用。在經典模型中，這些電子-質子偶極交互作用被歸類為內球、第二球和外球機制。其中，水質子直接與順磁性中心配位的內球機制對整體造影效能貢獻最大。根據Solomon-Bloembergen-Morgan（SBM）理論，這種交互作用受到關鍵參數的強烈影響，包括順磁性中心與水分子之間的配位距離（rCH）、水質子的停留壽命（τm）以及配位水分子數量（q）。為了實現最佳的穿越空間偶極交互作用和穩健的T1造影效果，理想的造影劑應具備短的rCH（通常<0.3 nm）、大的q值以及相對較長的τm。

通常，增強順磁性螯合物的縱向弛豫率（r1）值主要通過減少多齒配體的齒合度，從而為水分子配位提供可用位點來實現。盡管納米顆粒理論上比螯合物提供更多配位點，但維持膠體穩定性的強配位表面活性劑的高密度會降低順磁性中心的親電性，從而削弱水分子配位。當前增強磁性納米顆粒弛豫率的策略通常集中于通過調節表面配體的鏈長和基團電荷來降低疏水性和空間位阻。然而，這些方法主要改善了水分子可及性，而非強化內球水分子配位，因此其貢獻實際上可忽略不計。此外，現有研究多集中于通過控制顆粒尺寸和自旋有序性來降低本征磁性，以減輕橫向（T2）衰減效應。盡管如此，這些努力僅部分緩解了掃描過程中T1加權MRI信號的抑制，并未顯著提高r1值。

在本研究中，作者開發了一種親電性工程化的磁性傳感器（EEMS），能夠通過直接的親電催化偶極-偶極（ECD）交互作用促進T1弛豫。ECD-MRI原理利用高電負性金屬原子增強順磁性中心的親電性，促進水分子與親電性增強的順磁性中心之間的誘導效應。這種方法實現了內球強水分子配位，達成了水質子與順磁性中心未配對電子之間直接的穿越空間偶極交互作用，從而使EEMS在9 T磁場下獲得了高達23.2 mM?1 s?1的r1值。進一步將抗上皮細胞黏附分子（EpCAM）適配體固定于EEMS上以促進腫瘤細胞標記。所得的EEMS-適配體傳感器在體外能夠檢測包含少于800個腫瘤細胞的微小細胞團，并在體內精確定位小至68.5 μm的微觀腫瘤細胞團。經EEMS-適配體檢測，在這些腫瘤細胞團的轉移部位未觀察到明顯的CD31陽性血管，代表性免疫組織化學（IHC）圖像表明，由于新生血管不足或腫瘤-免疫平衡，轉移細胞的生長受到主動抑制（Ki67陰性），從而處于休眠狀態。因此，在ECD-MRI引導下手術切除含有休眠腫瘤細胞團的惡性組織，顯著提高了荷轉移瘤小鼠的長期存活率，術后100天存活率達到100%。作者認為，EEMS增強的ECD-MRI作為一種變革性候選技術，有望徹底改變當前用于多種疾病診斷、監測和治療的體內成像模式。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea5236