射血分數保留的心衰：ARNI的治療——沙庫巴曲纈沙坦（25年專家共識）

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在門診遇到HFpEF患者時，除了SGLT2i，我們還有一個藥物可以考慮——血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）沙庫巴曲纈沙坦。它在HFrEF中的卓越表現有目共睹，但在HFpEF中的應用一直存在爭議。長期以來，臨床醫生對于ARNI能否用于HFpEF患者、哪些患者可能獲益等問題缺乏明確答案。直到PARAGON-HF研究發表，我們才獲得了較為明確的證據。本文將梳理ARNI在HFpEF治療中的作用機制、臨床證據和應用要點，幫助各位同道在臨床實踐中做出更合理的治療決策。

圖1 ARNI在HFpEF中的作用機制

ARNI的作用機制

沙庫巴曲纈沙坦是首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，由沙庫巴曲和纈沙坦兩種成分組成，發揮協同作用。沙庫巴曲通過抑制腦啡肽酶，減少利鈉肽（包括ANP、BNP、CNP）的降解，從而增強利鈉肽的生理作用，包括利尿、擴血管、抑制RAAS和交感神經系統。纈沙坦則通過阻斷血管緊張素II受體，抑制RAAS系統的過度激活。

在HFpEF患者中，ARNI的作用機制具有特殊意義。HFpEF患者常存在利鈉肽系統功能相對不足和RAAS過度激活的情況，ARNI恰好可以同時針對這兩個病理環節。此外，ARNI還具有抗心肌纖維化、改善血管內皮功能、降低心臟前后負荷等作用，這些對于改善HFpEF患者的舒張功能可能具有重要意義。

筆者提示： 從機制上看，ARNI對HFpEF患者應該是有益的。但PARAGON-HF研究總體結果為陰性，這提醒我們機制推測不能替代臨床證據。在實際工作中，對于LVEF偏低（45-57%）的HFpEF患者，ARNI仍是一個值得嘗試的選擇。

圖2 PARAGON-HF研究主要結果

PARAGON-HF研究解讀

PARAGON-HF研究是評估ARNI在HFpEF中療效的關鍵研究，納入了4822例LVEF≥45%的心衰患者，隨機接受沙庫巴曲纈沙坦或纈沙坦治療。研究的主要終點是心血管死亡和心衰住院的復合終點，平均隨訪35個月。

總體結果顯示，ARNI在主要終點上顯示出獲益趨勢，但未達到統計學意義（HR=0.87，95%CI：0.75~1.01，P=0.06）。這一結果讓許多人感到失望，未能復制ARNI在HFrEF中的輝煌成績。然而，事后分析發現了一些重要的線索。

在LVEF≤57%的患者中，ARNI顯示出顯著獲益（HR=0.78，95%CI：0.64~0.95），心衰住院風險降低22%。此外，在女性患者中，ARNI的獲益更為顯著（HR=0.73），心血管死亡和心衰住院復合終點風險降低27%。這些發現提示ARNI可能對特定HFpEF亞組更有效。

指南推薦與臨床應用

基于PARAGON-HF研究的結果，2024年中國心力衰竭指南對ARNI在HFpEF中的應用給出了謹慎的推薦：可考慮用于LVEF較低（≤57%）的HFpEF患者，尤其是女性患者（IIb類推薦，B級證據）。2022年AHA/ACC/HFSA指南給出類似的IIb類推薦。

圖3 ARNI臨床應用要點

在臨床實踐中，ARNI的使用需要注意血壓問題。起始劑量為50mg每日兩次，每2-4周倍增一次，逐漸滴定至目標劑量200mg每日兩次。對于血壓偏低的患者，建議更加緩慢地增加劑量，或適當減少其他降壓藥物。ARNI與ACEI禁止聯用，從ACEI轉換為ARNI時需要停藥36小時以上。

PARAMOUNT研究顯示，ARNI可顯著降低HFpEF患者的NT-proBNP水平和左心房容積，提示其可能改善心臟重構。對于合并高血壓的HFpEF患者，ARNI是有效的降壓選擇，同時可能對心臟結構和功能產生有益影響。此外，PARALLAX研究雖然未能證明ARNI在6分鐘步行距離和KCCQ評分上顯著優于RAS抑制劑或安慰劑，但12周時NT-proBNP水平顯著降低，提示其生物學效應。

筆者提示： 對于血壓控制不佳、LVEF偏低的HFpEF患者，ARNI與SGLT2i的聯合使用是一個合理的選擇。兩種藥物從不同機制發揮作用，可能產生協同效應。但聯合使用時需特別注意低血壓風險，建議從小劑量開始，逐漸滴定。

ARNI在HFpEF中的應用仍處于探索階段。PARAGON-HF研究總體結果為陰性，但亞組分析提示對LVEF≤57%、尤其是女性患者可能有效。這一發現具有重要的臨床意義，因為它幫助我們識別了最可能從ARNI治療中獲益的HFpEF患者群體。2024年中國心衰指南給予IIb類推薦，反映了對特定人群獲益的認可。

在臨床實踐中，對于合并高血壓、LVEF偏低的HFpEF患者，ARNI可作為治療選擇之一，但需要密切監測血壓和腎功能。與SGLT2i相比，ARNI的證據強度較低，但對于特定患者仍可能帶來獲益。未來的研究可能會進一步明確ARNI在HFpEF中的地位，特別是針對不同亞組的療效差異。在此之前，我們需要根據現有證據和患者具體情況，個體化地制定治療方案。

作者：張臻

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