狂歡派對結束，小核酸藥物駛入深水區

吳妮 | 撰文

王晨 | 編輯

跨國大藥廠巨資押注、Biotech資本登陸、傳統藥企并購入場，2026年的開場，醫藥界的熱度幾乎被小核酸藥物承包。

短短一個月內，圣因生物與基因泰克/羅氏達成一款RNAi療法的授權合作，圣因生物將獲得2億美元的首付款，和最高15億美元里程碑付款+銷售分成。瑞博生物登陸港交所，首日股價漲41.6%。中國生物制藥則以12億元全資收購了國內siRNA biotech赫吉亞。

這些具有標志性的事件，營造出一種小核酸藥物領域進入全方位爆發期的架勢。

實際上，隨著興奮的上市場景與BD交易陸續落地，整個領域正進入一個更為務實階段。

作為小核酸藥物巨頭Alnylam前RNA遞送系統研發人員、RNA藥物領域創業者，姜曉航認為，當前在肝臟遞送方向，企業已呈現明顯的靶點扎堆趨勢，而在攻克肝外遞送這一核心難題上，已從“狂歡期”進入了舉步維艱的“深水期”，底層技術突破的“派對”已然結束，真正的硬仗剛剛開始。

被稱為“第三代療法”的小核酸藥物，其獨特之處在于它直接作用于疾病的源頭：信使RNA（mRNA）。它能在轉錄后階段就阻止致病蛋白質的合成，這種全新的藥物設計邏輯，讓許多曾經“不可成藥”的靶點迎來了被攻克的可能。

但是從實際操作中卻發現，從基因沉默到臨床獲益的轉化存在一定的鴻溝。小核酸雖能在mRNA層面實現高效基因沉默（如降低85%–90%），卻不一定轉化為患者終點的顯著改善。尤其在部分不可逆性疾病中，即使基因沉默控制了“增量”病因，已有的組織損傷“存量”問題仍難以逆轉，高血壓治療中可能正存在此類情況。

其次，小核酸并非許多早期愿景中的“顛覆性替代”技術，它依然需要和傳統小分子或抗體藥物競爭療效與便利。

今年，小核酸藥物在神經退行性疾病、減重、高血壓、腎病及肌肉等肝外領域的重要臨床數據即將陸續公布，其短期內的應用前景也將隨之逐漸明朗。

“低垂的果實”被誰摘走了？

2025年，全球小核酸藥物巨頭Alnylam迎來了里程碑式增長：公司股價全年上漲近69%，市值最高觸及600億美元，進入全球藥企市值榜TOP20。

Alnylam有6款siRNA上市藥物，除了Onpattro遞送方式為更早一代的LNP技術（脂質納米顆粒），其它均應用了GalNAc共軛偶聯技術。GalNAc遞送技術是Alnylam成功的關鍵，基于GalNAc技術能高效遞送藥物至肝臟這一核心機制，干預肝臟相關靶點，治療肝病、心血管及代謝性等疾病才得以實現。

姜曉航透露，“GalNAc遞送系統本身的發現過程，其實源于我們當時在做LNP的經歷。當時遇到的主要問題是LNP的肝毒性比較大，因為LNP進入體內后，表面會迅速吸附很多蛋白質，形成‘蛋白質冠’。這些蛋白質吸附后，LNP會主要通過 ApoE（載脂蛋白E） 通路富集到肝臟，導致毒性問題比較嚴重。于是我們反向設計，專門去尋找肝臟上是否存在某些高表達的受體。通過這個路徑找到了 ASGPR（去唾液酸糖蛋白受體），并以此為目標，反向設計出了今天大家熟知的GalNAc配體結構。”

如今Alnylam已經從biotech躍升為biopharma，有4款自主商業化的小核酸藥物，在2025年全年合并營收接近30億美元，預計2026年營收將躍升至53億美元。其中最大增長動力來自治療罕見心血管疾病的Amvuttra，預計會成為Alnylam首個“20億美元級”重磅產品。

這說明，即便是針對罕見病，憑借卓越療效和長效給藥的差異化優勢，小核酸藥物也能創造出不錯的市場價值。

但真正意義上引爆小核酸的，還是始于PCSK9抑制劑Leqvio。這是諾華/Alnylam共同開發的首款用于治療高血脂的siRNA藥物，在2025年增速僅次于其核藥管線，全年銷售額有望突破10億美元。

慢性病患者人群龐大，且長期用藥需求明確，小核酸藥物在慢性疾病領域的突破，成倍擴大了市場空間想象力。

2025年，Ionis與Arrowhead兩家頭部biotech正是憑借降血脂管線相繼實現關鍵商業化突破。Ionis在其ASO藥物Olezarsen獲批后啟動自主銷售，全年收入預計達0.85–0.95億美元，未來還會繼續拓寬適應癥。Arrowhead的Redemplo隨后獲批，憑借每三月一次的居家給藥方案加入了商業化角逐。

biotech點燃火種后，MNC們也向與肝部相關的心血管、代謝類疾病等發起攻勢。

諾華正與Ionis共同推進備受矚目的降Lp(a)藥物Pelacarsen的III期臨床，并與舶望制藥就心血管靶點達成合作。羅氏則于2023年引進了Alnylam的高血壓RNAi療法Zilebesiran，切入“一針管半年”的長效市場。代謝領域巨頭禮來與諾和諾德也深度參與：諾和諾德通過收購獲得了已上市的RNAi療法Nedosiran，并計劃將相關技術拓展至肥胖及糖尿病領域；禮來則擁有進入III期臨床的Lepodisiran，并與圣因生物達成了總額最高達18.3億美元的合作，為其迄今在小核酸領域最大手筆布局。

然而，GalNAc遞送系統只能靶向肝，與肝臟疾病相關的“低垂果實”已經被摘取，接下來的主戰場將是肝外組織遞送。

肝外遞送這塊“硬骨頭”

2006年，兩位科學家憑借對RNA干擾的發現榮獲諾貝爾獎，這讓巨頭們嗅到了小核酸領域的巨大潛力。然而，技術瓶頸、遞送難題和臨床開發的復雜性，讓小核酸藥物領域在過去20年里忽冷忽熱，MNC入局又撤離。

目光更遠的玩家，已開始布局肝外遞送。渤健在屢經挫折的阿爾茨海默病（AD）領域，將翻盤的希望寄托于小核酸。諾華、艾伯維等MNC通過投資或合作開發覆蓋神經肌肉疾病、中樞神經系統、免疫學和腫瘤學等多個領域的siRNA療法。

以GalNAc為代表的肝靶向技術，其“受體-配體”靶向遞送路徑，正被復制到肝外遞送的探索中。目前，AOC（抗體-寡核苷酸偶聯物）是肝外遞送最主流的方式之一，抗體可靶向腫瘤特異性抗原，將攜帶siRNA 的AOC遞送至癌細胞，實現基因沉默。Avidity Biosciences、Dyne Therapeutics、Tallac Therapeutics、Denali Therapeutics等公司都是應用這一遞送系統。

姜曉航介紹，AOC這類靶向偶聯技術也面臨一系列連鎖的科學挑戰。首先，內吞后siRNA從內吞體逃逸至細胞質的效率極低（不足1%），因此該技術目前主要適用于PCSK9等對極低劑量即敏感的“超高效”靶點，難以滿足腫瘤等需要更高藥物劑量的疾病領域。其次，肝外靶點受體在組織內和個體間的表達高度異質，導致臨床前動物實驗數據變異大，療效預測與轉化困難。此外，長期給藥可能引起靶細胞受體的代償性下調，從而產生耐藥性，降低長期療效。最后，小核酸分子尺寸大、表面強負電荷，易與靶向配體發生空間位阻，并與同樣帶負電的細胞膜產生靜電排斥，這雙重效應顯著阻礙了其靶向結合與細胞內吞效率。

環環相扣的瓶頸，導致小核酸無法像ADC藥物一樣擁有海量可選靶點。許多靶點“看得見，做不出”。盡管行業采用AI設計、定向進化等前沿技術試圖攻克，但真正成功的成果寥寥。

從研發進展看，今年將是數據讀出的關鍵一年，在神經退行性疾病、減重、高血壓、腎病、肌肉等領域的重要臨床數據即將披露結果。這些數據的成敗至關重要，如果能證明其療效和成藥性，就能進一步加深小核酸在慢病治療上的行業信念。

中國藥企的劇本會有何不同

恒瑞、石藥到中生、齊魯，再到君實、信達，頭部藥企均已憑借自研或合作布局小核酸領域。當技術路徑逐漸明晰，最終的商業化戰場，必然屬于這些擁有臨床開發和商業化能力的大型藥企。

而中國藥企對小核酸藥物的布局，基本跳過了罕見病，直奔患者基數龐大的心血管疾病。數據顯示，國內小核酸管線在心血管系統疾病上的占比高達39.0%，而罕見病僅為5%。這背后，是從商業回報與臨床需求雙重考量。

在高血脂領域，尤其是PCSK9 siRNA這個熱門靶點上，中國藥企已與海外玩家陷入“混戰”。根據東吳證券統計，進入臨床II期的包括石藥、齊魯/瑞博、AZ/Ionis、羅氏/Civi等；處于I期的則有悅康、君實、靖因、大瑞、圣因，以及諾華/Alnylam、羅氏、BMS/Ionis等，競爭格局日漸膠著。

在其他降脂靶點，合作正在快速推進。舶望制藥將其ANGPTL3靶向藥物BW-00112授予諾華優先談判權，該藥已在中美同步開展II期臨床，未來將探索聯合用藥。2024年初，瑞博生物與勃林格殷格翰就MASH小核酸療法達成重磅合作，并在今年初迅速完成首個關鍵里程碑。平臺價值也逐漸獲MNC認可——例如禮來與華東醫藥，均借助圣因生物的LEAD?平臺共同開發代謝疾病RNAi藥物。

值得警惕的專利風險依然存在。Alnylam對GalNAc遞送系統的專利覆蓋較為全面，盡管很多藥企普遍認為自己繞過其專利，但一旦上市后取得顯著收入，仍可能面臨專利訴訟風險，類似Moderna與西北大學的LNP專利糾紛，未來可能在小核酸領域重現。

在更具挑戰的肝外遞送領域，中國biotech也已展開積極試探。圣諾醫藥較早布局腫瘤RNAi療法，并已推進至臨床中后期；瑞博生物則依托RiboOncoSTAR和RiboPepSTA平臺，將管線延伸至實體瘤、腎臟、中樞神經、脂肪及肌肉等肝外組織。隨著技術路線逐漸清晰，未來的合作與授權機會也將不斷打開。

小核酸藥物領域的發展周期還很長，正如當年GalNAc技術打破遞送僵局，未來也必將涌現新一代遞送系統。在這一場技術浪潮中，期待“中國版Alnylam”的出現。

加入讀者群歡迎添加：

吳妮：nora4409