揭秘減重新藥！新一代GLP-1到底“偏向”哪里？機制與療效有何升級？

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近年來，腸促胰素類藥物在治療2型糖尿病及其合并肥胖癥方面得到了廣泛應用，其中胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）憑借降糖、減重、心血管保護等多重獲益，成為臨床優選藥物[1,2]。

隨著研究深入，新一代偏向型GLP-1RA誕生并成為臨床研究熱點之一[3]。它與傳統GLP-1RA的核心差異是什么？如何實現長效的降糖減重效果？本文從機制定義、機制差異、長效證據三方面展開，解析新一代偏向型GLP-1RA價值與臨床潛力。

機制定義：
GLP-1的作用原理與核心價值

人類對腸促胰素的探索已歷經百余年[2]。胰高糖素樣肽-1（GLP-1）的多重藥理作用，均建立在其受體廣泛分布的基礎之上。

研究證實，GLP-1受體（GLP-1R）廣泛分布于胰腺、心臟、冠狀動脈、腎臟、胃腸道及下丘腦、海馬區等多個組織器官（圖1）。因此，GLP-1RA激活其受體后可產生廣泛的藥理效應[4]。

ANP：心房鈉尿肽

圖1. GLP-1R對代謝的影響[4]

GLP-1RA與受體結合后可產生廣泛的藥理效應。除降糖作用外，GLP-1RA還能增加飽腹感、減少攝食，從而有效降低體重，帶來多重代謝獲益[4]。

動物實驗表明，GLP-1RA可提高受損心肌細胞的存活率與活力、改善內皮細胞功能障礙、提升心輸出量。GLP-1及其受體激動劑在腎臟保護、調節血脂代謝等方面，同樣具有多重有益藥理效應[4]。

基于GLP-1及其類似物廣泛的代謝調節作用，許多新型GLP-1RA成員正在被研發或已陸續獲批上市。比如，通過結構修飾實現“環磷酸腺苷（cAMP）信號偏向”的新一代偏向型GLP-1RA——埃諾格魯肽[3,5,6]。

機制差異：
傳統與新一代GLP-1RA有何不同？

新一代偏向型GLP-1RA與傳統GLP-1RA的核心區別，體現在受體下游信號激活模式上。

1、核心差異：偏向激活關鍵信號通路

GLP-1受體激活后會引發多種細胞內信號傳導事件，傳統GLP-1RA屬于非偏向型激動劑，在激活cAMP的同時會募集 β-arrestin[6,7]（圖2）。

圖2. 作用機制[6,7]

而cAMP偏向性GLP-1類似物（如埃諾格魯肽）的核心設計，打破了這種“全通路激活”的模式：它能選擇性激活cAMP通路，同時減少β-arrestin的募集。埃諾格魯肽的β-arrestin最大募集量僅為54%~60%，由此避免受體的快速內化與脫敏。這一機制使得埃諾格魯肽展現出優異的血糖控制效果與體重降低作用*。在db/db糖尿病小鼠中，埃諾格魯肽可誘導產生更高水平的胰島素應答*[6]。

*體外/動物研究，結果僅供參考

2、強效加持：受體親和力更強

這一機制差異帶來的直接效應是：cAMP偏向性GLP-1類似物與人GLP-1R的親和力顯著更高，信號傳導持續時間長[6,7]。實驗結果顯示，偏向型GLP-1RA與GLP-1R的親和力，是傳統GLP-1RA的10~30倍[6,7]*。

*體外/動物研究，結果僅供參考

此外，埃諾格魯肽還通過結構改造，實現半衰期的延長[6]。1.2~2.4 mg劑量每周1次皮下注射達穩態后，幾何均值半衰期為143~151小時，可實現周制劑水平的長效藥理作用[8]。

長效證據：

52周持久控糖、48周持續減重

機制優勢終需在臨床實踐中進行驗證。埃諾格魯肽的長效降糖與減重獲益已在多項Ⅲ期臨床研究中得到充分證實，不同劑量、不同適應癥均展現出療效穩定、無明顯衰減的優勢[8,9]。

52周持久控糖，療效穩定不衰減

在2型糖尿病Ⅲ期EECOH-1研究中，埃諾格魯肽0.6 mg、1.2 mg每周一次皮下注射，患者基線糖化血紅蛋白（HbA1c）分別為8.54%（69.84 mmol/mol）、8.51%（69.51 mmol/mol）；經24周單藥治療后，兩組HbA1c較基線分別顯著下降1.96%、2.43%，且這一長效控糖效果可穩定維持至52周[9,10]。

在2型糖尿病Ⅲ期EECOH-2研究中，針對篩選前8周接受二甲雙胍單藥穩定治療（劑量為每日1500 mg及以上，或每日不低于1000 mg的最大耐受劑量）的患者，在二甲雙胍單藥治療基礎上，聯用每周一次的埃諾格魯肽0.6 mg、1.2 mg持續治療32周。其中，0.6 mg組HbA1c較基線8.40%（68.28 mmol/mol）額外平均降幅達1.91%，1.2 mg組降幅達1.89%，該控糖效果持續穩定至52周，未出現療效衰減，充分體現該藥在二甲雙胍聯用場景下的長效控糖優勢[11]（圖3）。

圖3. EECOH-2研究中HbA1c隨時間較基線的變化[11]

48周持續減重，體重下降未見平臺期

在減重方面，埃諾格魯肽同樣展現出強勁且持久的治療潛力[8]（圖4）。

圖4. 體重隨時間的百分比變化[8]

國內最大規模 GLP-1超重/肥胖Ⅲ期臨床研究——SLIMMER研究顯示，埃諾格魯肽2.4 mg每周一次，治療48周，患者平均體重降幅達15.4%，體重呈持續下降趨勢未達平臺期，長效減重優勢明顯（圖4）[3,8]。該研究基于中國人群開展，基線數據貼合國人肥胖特征，臨床參考價值高。

在安全性方面，埃諾格魯肽整體耐受性良好，不良反應以輕中度一過性胃腸道反應為主，且發生率隨時間推移而下降，為其臨床應用提供了堅實的安全保障。發生率≥5%的常見不良反應為腹瀉、食欲下降、惡心、嘔吐，均為輕中度，主要發生在劑量滴定期，隨劑量穩定后逐漸減輕[3]。此外，嚴重不良事件發生率與安慰劑組之間無顯著差異，且在499例使用埃諾格魯肽的受試者中，因胃腸道不良事件停藥者僅占0.6%[3]。

小結

• 偏向型GLP-1RA通過選擇性激活cAMP信號通路、減少β-抑制蛋白募集，從分子機制上實現了與傳統GLP-1RA的本質區別。這一設計提升了受體親和力，為高效、長效降糖減重奠定基礎，并有望優化安全性與耐受性。

• 多項Ⅲ期臨床研究證實，以埃諾格魯肽為代表的偏向型GLP-1RA可實現持續、顯著的降糖與減重效果，安全性良好，為患者提供新選擇。
  

參考文獻：

1. Nauck MA, et al. Lancet. 2026; 407(10531): 892-908.

2. 北京醫院內分泌科國家老年醫學中心, 等. 中華糖尿病雜志. 2022; 14(12): 1355-1363.

3. Ji L, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025; 13(9): 777-789.

4. 廣東省藥學會. 今日藥學: 1-38[2023-04-21].

5. 2026年3月6日藥品批準證明文件送達信息. 2026-03-06. Available from: https://www.nmpa.gov.cn. Accessed on: 9 Mar 2026

6. Guo W, et al. Mol Metab. 2023; 75: 101762.

7. BiasVantage? Biased Agonist Discovery Platform. Available at: https://www.sciwindbio.com . Accessed on Thu. 3 Mar 2026

8. 先維盈.埃諾格魯肽注射液說明書. 2026-03-03

9. 先頤達.埃諾格魯肽注射液說明書. 2026-01-27

10. Zhu D, et al. Nature Commun. 2026 Jan 7;17(1):1420.

11. He Y, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025; 13(10): 863-873.

埃諾格魯肽注射液說明書
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審批號：PP-ECO-CHN-0008
到期日：2028-3-25
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