同行致遠(yuǎn) | 從“不可成藥”到多路徑拓展：下一代KRAS抑制劑研發(fā)加速推進(jìn)

編者按：作為癌癥中最常見(jiàn)的突變基因之一，KRAS自四十多年前被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，始終是藥物研發(fā)領(lǐng)域的核心關(guān)注靶點(diǎn)。隨著sotorasib和adagrasib兩款KRAS靶向療法相繼獲批，KRAS抑制劑的研發(fā)浪潮迅速升溫，相關(guān)創(chuàng)新路徑不斷拓展。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德依托一體化、端到端的CRDMO平臺(tái)，持續(xù)支持全球合作伙伴加速創(chuàng)新療法的研發(fā)進(jìn)程，致力于將更多突破性治療方案帶給癌癥患者。日前，

Cancer Cell

圍繞KRAS抑制劑在癌癥治療中的開(kāi)發(fā)前景發(fā)布綜述文章。本文將基于該綜述內(nèi)容，并結(jié)合公開(kāi)資料，對(duì)KRAS抑制劑的研發(fā)趨勢(shì)進(jìn)行梳理與解讀。

在所有腫瘤驅(qū)動(dòng)基因中，RAS家族無(wú)疑是突變頻率最高、影響范圍最廣的一類。其中，

KRAS

突變尤為常見(jiàn)，在胰腺癌、結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等腫瘤中占據(jù)核心地位。KRAS蛋白在細(xì)胞內(nèi)承擔(dān)信號(hào)“開(kāi)關(guān)”功能，一旦發(fā)生特定突變，這一開(kāi)關(guān)便會(huì)被持續(xù)“鎖定在開(kāi)啟狀態(tài)”，不斷驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)。過(guò)去數(shù)十年，由于缺乏明確的藥物結(jié)合位點(diǎn)，加之擔(dān)心靶向KRAS可能影響正常細(xì)胞的生理功能，KRAS一度被貼上“不可成藥”的標(biāo)簽。直到KRAS G12C抑制劑sotorasib和adagrasib相繼獲批，這一長(zhǎng)期共識(shí)才被真正打破，也為整個(gè)RAS靶向領(lǐng)域打開(kāi)了新的突破口。

KRAS G12C抑制劑的成功，首次在臨床層面驗(yàn)證了直接靶向KRAS的可行性。然而，隨著這一里程碑進(jìn)展而來(lái)的，是療效持續(xù)性方面的挑戰(zhàn)。臨床觀察顯示，部分患者在治療初期應(yīng)答有限，即便獲得初步獲益的患者，也往往在不久后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，耐藥幾乎成為普遍現(xiàn)象。進(jìn)一步研究表明，KRAS抑制劑的耐藥機(jī)制高度多樣化。一方面，腫瘤可通過(guò)KRAS本身的繼發(fā)性變異實(shí)現(xiàn)逃逸；另一方面，也可能繞開(kāi)KRAS，通過(guò)激活其他RAS家族成員或下游信號(hào)通路繼續(xù)生長(zhǎng)。更為復(fù)雜的是，一些患者并未出現(xiàn)明確的基因?qū)用娓淖儯峭ㄟ^(guò)信號(hào)反饋重編程或細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)變等“非基因機(jī)制”獲得耐藥。在此背景下，越來(lái)越多研究認(rèn)為，KRAS抑制劑的潛力可能需要通過(guò)聯(lián)合治療策略才能充分釋放。通過(guò)同時(shí)抑制上游信號(hào)、下游通路或關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點(diǎn)，有望延緩耐藥發(fā)生。盡管相關(guān)組合方案仍在探索中，但一個(gè)趨勢(shì)已逐漸明朗：KRAS靶向治療更可能成為組合治療體系中的關(guān)鍵組成部分，而非單藥長(zhǎng)期控制的方案。

▲KRAS信號(hào)通路與不同結(jié)構(gòu)狀態(tài)示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

與此同時(shí)，產(chǎn)業(yè)界也在積極推進(jìn)下一代KRAS抑制劑的研發(fā)。2025年，多款

KRAS

G12C共價(jià)抑制劑獲得美國(guó)FDA授予的突破性療法認(rèn)定，用于治療NSCLC，包括olomorasib、RAS（ON）G12C選擇性抑制劑elironrasib（RMC-6291），以及RAS（OFF）G12C選擇性抑制劑D3S-001。既往公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，elironrasib單藥治療在既往未接受KRAS抑制劑的經(jīng)治NSCLC患者中達(dá)到56%的客觀緩解率（ORR）和94%的疾病控制率（DCR）；在與pembrolizumab聯(lián)合的一線治療中，ORR達(dá)到100%，顯示出積極的初步療效。此外，可同時(shí)靶向ON與OFF兩種構(gòu)象狀態(tài)的KRAS G12C抑制劑BBO-8520也于今年初公布積極結(jié)果，其單藥治療

KRAS

G12C突變型NSCLC患者的ORR達(dá)65%，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）為66%。

盡管KRAS

G12C抑制劑的成功具有里程碑意義，但該突變僅占全部

KRAS

突變的約3%，意味著絕大多數(shù)KRAS驅(qū)動(dòng)型腫瘤患者仍無(wú)法從現(xiàn)有藥物中獲益。這一現(xiàn)實(shí)促使產(chǎn)業(yè)界將研發(fā)重心拓展至更常見(jiàn)的突變類型，如G12D和G12V。從患者覆蓋角度看，只有同步推進(jìn)多種

KRAS

突變靶向藥物的研發(fā)，KRAS靶向治療才能真正實(shí)現(xiàn)從“少數(shù)人群驗(yàn)證”向“更廣泛臨床應(yīng)用”的轉(zhuǎn)變。

然而，開(kāi)發(fā)針對(duì)其他KRAS突變的抑制劑，并非簡(jiǎn)單更換靶點(diǎn)即可完成。不同

KRAS

突變?cè)诮Y(jié)構(gòu)與生化特性上存在本質(zhì)差異，使得藥物設(shè)計(jì)面臨更復(fù)雜的挑戰(zhàn)。

KRAS

G12C之所以率先實(shí)現(xiàn)藥物化，關(guān)鍵在于其仍保留一定的GTP水解能力，能夠在GTP結(jié)合的ON狀態(tài)與GDP結(jié)合的OFF狀態(tài)之間循環(huán)，使藥物能夠在KRAS處于OFF狀態(tài)時(shí)，與突變引入的半胱氨酸形成共價(jià)結(jié)合。相比之下，

KRAS

G12D的電荷屬性與構(gòu)象特征顯著降低了GTP水解能力，使蛋白長(zhǎng)期處于激活狀態(tài)，同時(shí)缺乏可用于共價(jià)結(jié)合的反應(yīng)性基團(tuán)，使傳統(tǒng)OFF狀態(tài)抑制策略難以奏效；

KRAS

G12V則因引入體積較大的疏水側(cè)鏈，在關(guān)鍵結(jié)構(gòu)區(qū)域產(chǎn)生更強(qiáng)的空間位阻和構(gòu)象剛性，同樣顯著偏向ON狀態(tài)，進(jìn)一步增加小分子結(jié)合難度。這些差異表明，針對(duì)不同KRAS突變的藥物研發(fā)，必須在構(gòu)象選擇（ON或OFF）、結(jié)合方式以及分子設(shè)計(jì)邏輯上采取差異化策略。

在此背景下，KRAS G12D抑制劑的研發(fā)備受關(guān)注。其中，RAS（ON）G12D選擇性抑制劑zoldonrasib（RMC-9805）被視為進(jìn)展較快的候選藥物之一。公開(kāi)數(shù)據(jù)顯示，在18例可評(píng)估療效、攜帶

KRAS

G12D突變的經(jīng)治NSCLC患者中，其ORR達(dá)61%，DCR為89%。該療法已于今年1月獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定，用于治療既往接受過(guò)抗PD-1/PD-L1治療及含鉑化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性

KRAS

G12D突變NSCLC成人患者。與此同時(shí)，產(chǎn)業(yè)界也在探索非傳統(tǒng)路徑靶向KRAS G12D，例如KRAS G12D靶向蛋白降解劑ASP3082。去年公布的結(jié)果顯示，在接受300 mg劑量治療的實(shí)體瘤患者（12例）中，ORR達(dá)33.3%，DCR為75.0%，其中在胰腺癌和NSCLC患者中均觀察到部分緩解。目前該1期試驗(yàn)仍在進(jìn)行，初步結(jié)果預(yù)計(jì)于2026年10月完成。

針對(duì)KRASG12V的研發(fā)同樣持續(xù)推進(jìn)。RMC-5127是一款非共價(jià)三元復(fù)合體抑制劑，選擇性靶向處于活性構(gòu)象的KRAS G12V突變蛋白。該藥物具有良好的口服生物利用度，并具備穿透血腦屏障的能力，在皮下及顱內(nèi)

KRAS

G12V腫瘤模型中均展現(xiàn)出顯著的腫瘤縮小效果。

除針對(duì)特定KRAS突變類型外，產(chǎn)業(yè)界亦在開(kāi)發(fā)可同時(shí)靶向KRAS、NRAS和HRAS突變型及野生型蛋白的泛RAS抑制劑，這是目前理論上覆蓋范圍最廣的一類RAS靶向藥物。鑒于全球每年約有數(shù)百萬(wàn)例RAS突變相關(guān)腫瘤病例，這類藥物在患者覆蓋面方面具有顯著潛力。同時(shí)，由于臨床耐藥往往通過(guò)野生型RAS同工型的代償性激活實(shí)現(xiàn)，泛RAS抑制策略在機(jī)制層面或更有助于阻斷適應(yīng)性逃逸通路。當(dāng)然，其同時(shí)抑制多種RAS蛋白所帶來(lái)的潛在安全性問(wèn)題，仍需通過(guò)臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。代表性項(xiàng)目daraxonrasib（RMC-6236）是一款非共價(jià)泛RAS分子膠抑制劑，靶向結(jié)合GTP狀態(tài)的活性RAS。目前評(píng)估daraxonrasib聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌的全球3期臨床試驗(yàn)RASolute 302正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)今年公布數(shù)據(jù)。

另一類路徑為KRAS同工型選擇性抑制劑。這類抑制劑旨在覆蓋多種KRAS突變及野生型KRAS，同時(shí)避免作用于NRAS和HRAS。理論上，該策略可覆蓋約90%的臨床RAS突變類型，并可能通過(guò)保留其他RAS同工型功能來(lái)降低毒性風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，正常細(xì)胞中不同RAS同工型之間存在一定程度的功能補(bǔ)償，因此選擇性抑制KRAS或可帶來(lái)更優(yōu)的安全窗口。但與此同時(shí)，也需關(guān)注潛在的耐藥風(fēng)險(xiǎn)，即腫瘤可能通過(guò)NRAS或HRAS信號(hào)補(bǔ)償實(shí)現(xiàn)逃逸。代表性藥物BI-2865為非共價(jià)泛KRAS抑制劑，可選擇性結(jié)合GDP狀態(tài)的KRAS，而不影響NRAS和HRAS。其臨床類似物BI-3706674正在開(kāi)展早期臨床研究。值得注意的是，純OFF狀態(tài)抑制劑在部分長(zhǎng)期處于GTP激活狀態(tài)的KRAS突變中活性有限，因此新一代KRAS同工型選擇性抑制劑正嘗試同時(shí)作用于ON與OFF狀態(tài)，以進(jìn)一步拓展?jié)撛谶m應(yīng)人群。

▲不同類型（K）RAS抑制劑比較（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

從長(zhǎng)期被認(rèn)為“不可成藥”，到KRAS G12C抑制劑進(jìn)入臨床應(yīng)用，再到多種新一代（K）RAS抑制劑持續(xù)推進(jìn)，KRAS靶向治療已實(shí)現(xiàn)從概念驗(yàn)證到體系化拓展的重要跨越。盡管耐藥挑戰(zhàn)仍然存在，但這一問(wèn)題反而推動(dòng)了對(duì)KRAS生物學(xué)更深入的理解，并促使治療策略不斷優(yōu)化：從單一突變走向多突變覆蓋，從單一機(jī)制拓展至多路徑協(xié)同干預(yù)。對(duì)于患者而言，這意味著未來(lái)有望獲得更廣泛、更持久的治療選擇。KRAS靶向研究正逐步成為推動(dòng)腫瘤精準(zhǔn)治療不斷深化的重要方向。

一體化平臺(tái)賦能癌癥新藥開(kāi)發(fā)

長(zhǎng)期以來(lái)，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開(kāi)發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個(gè)階段的需求，通過(guò)獨(dú)特的一體化、端到端CRDMO模式，助力突破性療法加速研發(fā)進(jìn)程、早日惠及患者。

在早期研發(fā)階段，藥明康德可助力癌癥靶向藥物從藥物發(fā)現(xiàn)、CMC及制劑、藥理藥效、藥代毒理、IND申請(qǐng)到獲得臨床試驗(yàn)批件的全過(guò)程推進(jìn)。例如，針對(duì)腦轉(zhuǎn)移，藥明康德生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺(tái)已建立多種癌癥腦轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型，包括基于頸內(nèi)動(dòng)脈注射的模型，可更真實(shí)地模擬腫瘤細(xì)胞穿越血腦屏障的生物學(xué)過(guò)程，為藥物腦部療效評(píng)價(jià)提供堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

在后續(xù)開(kāi)發(fā)階段，藥明康德建立了全面的能力，構(gòu)建起了從科學(xué)探索到臨床轉(zhuǎn)化的加速路徑，顯著降低了合作伙伴的開(kāi)發(fā)周期，提高了研發(fā)效率。例如，藥明康德測(cè)試業(yè)務(wù)平臺(tái)可為合作伙伴提供全面、專業(yè)、系統(tǒng)的生物分析解決方案，助力合作伙伴的藥物成功申報(bào)IND、NDA和BLA。該平臺(tái)還能為合作伙伴的藥品提供全方位的臨床研究服務(wù)，涵蓋生物等效性（BE）/1期至4期的臨床試驗(yàn)及真實(shí)世界研究。

合作伙伴對(duì)藥明康德的工作也給予了高度評(píng)價(jià)，曾領(lǐng)導(dǎo)一款KRAS抑制劑開(kāi)發(fā)的原Mirati Therapeutics高級(jí)副總裁，藥物發(fā)現(xiàn)負(fù)責(zé)人Matt Marx博士表示，“藥明康德是我們合作時(shí)間最長(zhǎng)的合作伙伴之一，我們與藥明康德的化學(xué)、DMPK、毒理學(xué)、癌癥生物學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)團(tuán)隊(duì)緊密合作。”他補(bǔ)充道：“藥明康德團(tuán)隊(duì)一直是一個(gè)穩(wěn)定、高效且富有成效的合作伙伴，在我們努力為癌癥患者創(chuàng)造有意義新療法的過(guò)程中，我們深深感謝他們?cè)谄渲械闹С帧?/strong>”

過(guò)去的100年里，人類對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)有了翻天覆地的變化，這也為無(wú)數(shù)患者帶來(lái)了全新的希望。在本文的最后，我們向所有改變癌癥治療的英雄們致敬！藥明康德也期待與業(yè)界的各位同仁一道攜手共進(jìn)，早日讓癌癥變得不再可怕！

參考資料：

[1] Riedl JM, Matsubara H, McNeil R, Patel PS, Fece de la Cruz F, Gulhan DC, Corcoran RB. Emerging landscape of KRAS inhibitors in cancer treatment. Cancer Cell. 2026 Jan 29:S1535-6108(26)00010-3. doi: 10.1016/j.ccell.2026.01.001. Epub ahead of print. PMID: 41616774.

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場(chǎng)，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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