自免祖師爺，JAK抑制劑要翻紅！

前言：JAK-STAT信號(hào)通路是I/II型細(xì)胞因子信號(hào)的關(guān)鍵途徑。

該通路核心成員包括四種Janus激酶（JAK1～3和TYK2）和七種轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT1～4、STAT5A、5B和STAT6）。

細(xì)胞因子與受體結(jié)合后誘導(dǎo)受體二聚化，隨后與受體偶聯(lián)的JAK相互靠近并發(fā)生轉(zhuǎn)磷酸化，從而激活JAK。

活化的JAK隨即磷酸化胞內(nèi)的酪氨酸殘基，為含有SH2（Src同源2）結(jié)構(gòu)域的信號(hào)蛋白（如STATs）提供結(jié)合位點(diǎn)。

STATs招募后被JAKs磷酸化，隨后形成同源或異源二聚體，并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，啟動(dòng)靶基因的轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)控細(xì)胞功能。

2

0

2

6

靶向 JAK 的藥物

靶向JAK的藥物大致分為三類：

ATP競(jìng)爭(zhēng)性小分子抑制劑，通過阻斷ATP結(jié)合來(lái)抑制激酶活性。此類抑制劑往往譜系廣、易產(chǎn)生跨家族的抑制，安全性挑戰(zhàn)較大；

非催化位點(diǎn)或別構(gòu)抑制，如 TYK2 的 PKD 口袋抑制劑，能夠?qū)崿F(xiàn)更高選擇性和潛在更低的免疫抑制副作用；

靶向轉(zhuǎn)錄因子STAT，包括抑制劑、降解劑，或通過抑制 STAT 的二聚化、DNA 結(jié)合及轉(zhuǎn)錄激活功能來(lái)實(shí)現(xiàn)抑制。

迄今全球范圍內(nèi)已有超15種JAK抑制劑批準(zhǔn)用于多種免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病以及部分感染性疾病。

常見藥物包括Ruxolitinib、Baricitinib、Tofacitinib、Fedratinib、Momelotinib、Pacritinib等。它們多為ATP競(jìng)爭(zhēng)性的JAK抑制劑，覆蓋JAK四個(gè)家族成員的不同組合。

2

0

2

6

JAK 的痛點(diǎn)

雖然有效，但JAK抑制劑臨床使用伴隨著顯著安全挑戰(zhàn)。黑框警告覆蓋感染、血栓、心血管事件、腫瘤風(fēng)險(xiǎn)等，尤其在長(zhǎng)期疾病治療中需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。

主要原因是JAK激酶結(jié)構(gòu)域具有保守激酶折疊，其ATP結(jié)合口袋由保守催化區(qū)組成，高度保守性導(dǎo)致了脫靶效應(yīng)和劑量限制性毒性的風(fēng)險(xiǎn)。

此外，JAK在細(xì)胞因子受體復(fù)合物中常以異源二聚體形式發(fā)揮作用（如，JAK1/JAK3或JAK1/TYK2）。抑制其中一個(gè)JAK可能會(huì)干擾多個(gè)信號(hào)通路，使得特異性調(diào)節(jié)非常復(fù)雜。

臨床上JAK抑制劑選擇性具有濃度依賴，低劑量具有選擇性的抑制劑在高暴露量下可能會(huì)失去特異性，導(dǎo)致對(duì)其他JAK或無(wú)關(guān)激酶的非預(yù)期抑制。

JAK-STAT信號(hào)具有高度細(xì)胞類型和疾病狀態(tài)特異性，JAKs、STATs和細(xì)胞因子受體的表達(dá)水平因細(xì)胞類型和疾病狀態(tài)而異，影響了抑制劑的療效和安全性。

2

0

2

6

解決方案

為克服現(xiàn)有JAK抑制劑的局限性，藥物研發(fā)人員正探索新的開發(fā)策略，以提高抑制劑的選擇性、療效和安全性。

開發(fā)II型抑制劑，這類抑制劑結(jié)合ATP口袋及一個(gè)只有在激酶構(gòu)象改變（DFG-out狀態(tài)）時(shí)才可接觸的疏水性口袋，將激酶鎖定在非活性狀態(tài)。

別構(gòu)抑制劑，這類抑制劑通過結(jié)合非ATP結(jié)合位點(diǎn)來(lái)調(diào)節(jié)激酶活性，有望實(shí)現(xiàn)更高的選擇性。

另外，除靶向JAK外，還可通過靶向 STAT蛋白等傳統(tǒng)難以成藥的靶點(diǎn)發(fā)揮作用。 與JAK相比，STAT蛋白作為轉(zhuǎn)錄因子，直接靶向通常更具挑戰(zhàn)性， 目前尚無(wú)獲批的STAT抑制劑 。

早期以 SH2 口袋抑制劑、DBD 抑制、或干擾STAT二聚化的肽類/偽肽類化合物為主。近年來(lái)，若干小分子 SH2 抑制劑（針對(duì) STAT3、STAT5、STAT6 等）進(jìn)入臨床前階段。

STAT 蛋白的降解（如PROTAC、DCAF/CRBN 等偶聯(lián)降解）正成為最具潛力的治療新星。通過降解可快速降低靶蛋白水平，覆蓋非催化性/非磷酸化狀態(tài)的功能，并降低耐藥性產(chǎn)生。

2

0

2

6

老靶點(diǎn)，但前途無(wú)量

作為老靶點(diǎn)，隨著基礎(chǔ)研究認(rèn)知的深入，JAK 抑制劑除了已獲批適應(yīng)癥，正在向更廣泛的疾病領(lǐng)域擴(kuò)展，包括神經(jīng)炎癥性疾病、實(shí)體瘤、糖尿病、乳糜瀉和自身免疫性疾病等。

JAK–STAT 通路作為細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的核心節(jié)點(diǎn)，在免疫炎癥疾病、血液病和腫瘤學(xué)等領(lǐng)域具有廣泛且深遠(yuǎn)的治療潛力。

現(xiàn)有的小分子 JAK 抑制劑已改變了大量患者的臨床結(jié)局，但安全性與耐受性挑戰(zhàn)仍需通過譜系化的藥物設(shè)計(jì)、全方位的監(jiān)測(cè)和個(gè)體化治療來(lái)優(yōu)化。

STAT抑制劑的臨床進(jìn)展相對(duì)滯后，但降解策略如 PROTAC 等降解靶蛋白的策略提供了新路徑。未來(lái)，集合分子設(shè)計(jì)、精準(zhǔn)生物標(biāo)志物、以及多模態(tài)藥物治療的創(chuàng)新組合，或?qū)?JAK–STAT 靶點(diǎn)的治療潛力轉(zhuǎn)化為更高的治療效益與更低的風(fēng)險(xiǎn)。

如果您喜歡胖貓，歡迎在馬年持續(xù)關(guān)注、支持胖貓！

歡迎加入胖貓的知識(shí)星球，和胖貓進(jìn)行深度的鏈接！胖貓不搞虛頭八腦的東西，全都是干貨資料、使用工具和 1 V 1 的問答互動(dòng)！希望能幫助您在馬年，大發(fā)大財(cái)～