抗凝治療，“新王”將至

抗凝領域，已誕生全球重磅炸彈藥物，例如阿哌沙班2025年全球銷售額已超200億美元。如今，歷經華法林、非維生素K拮抗劑口服抗凝藥迭代后，下一代抗凝藥物的方向已然明確——FXI/FXIa抑制劑將成為抗凝領域的全新選擇。

近期，拜耳也宣布其FXIa抑制劑Asundexian取得關鍵性III期臨床突破性積極結果。

FXI/FXIa抑制劑的時代，正式啟幕。

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破解困局

血栓性疾病是一類以動脈或靜脈內病理性血凝塊形成為特征的疾病，已躍升為全球首要致死原因之一，每年全球約四分之一的死亡與之直接相關。

根據弗若斯特沙利文的數據，2024年全球血栓性疾病發病人數達2670萬，其中中國占700萬；預計2034年全球發病數將增至2910萬，中國患者規模將攀升至1240萬。心肌梗死、缺血性卒中、靜脈血栓栓塞等血栓相關病癥，持續加重全球疾病負擔，而抗凝治療正是預防和治療血栓栓塞的基石，廣泛應用于深靜脈血栓防控、房顫卒中預防、瓣膜病抗凝等核心臨床場景。

回顧抗凝藥物發展史，以華法林為代表的維生素K拮抗劑曾主導臨床近半個世紀，但這類藥物因為個體差異大、藥物與食物相互作用復雜、治療窗狹窄、出血風險高等固有缺陷，無法滿足精細化臨床需求。

自2010年起，直接口服抗凝劑（DOACs）的問世，改寫了抗凝治療的臨床格局。這類藥物主要包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班以及達比加群。

其中，阿哌沙班（BMS/輝瑞）、利伐沙班（強生/拜耳）是全球核心的抗凝品種，憑借起效快、相互作用少、無需頻繁監測等優勢，這類藥物徹底重塑了抗凝領域的格局。2025年，阿哌沙班全球銷售額達到224億美元。但即便如此，所有現有抗凝藥都存在無法突破的底層矛盾：在阻斷病理性血栓形成的同時，會不可避免地干擾正常生理性止血，進而引發顱內出血、消化道出血等嚴重不良反應，這也成為臨床抗凝治療的最大掣肘。

凝血因子XI（FXI）抑制劑的出現，為這一困境提供了革命性的解決方案。FXI是一種血漿絲氨酸蛋白酶，主要由肝細胞合成并以酶原形式循環，是內源性凝血途徑的關鍵組成部分，主要通過一系列接觸活化反應觸發凝血酶和纖維蛋白形成。

研究證實，FXI在病理性血栓形成中至關重要，但在大多數情況下對正常止血并非必需。因此，凝血因子XI抑制劑有望實現血栓形成與止血功能的分離，為抗凝治療提供更安全的選擇。

同時，市場規模的持續擴張，也凸顯了安全高效新藥的迫切需求。根據弗若斯特沙利文的數據，全球抗血栓藥物市場從2019年376億美元增長至2024年593億美元，預計2029年、2034年將分別增至874億美元、1226億美元。龐大的市場背后，是對“抗凝更安全”的追求。

圖片來源：瑞博生物招股書

02

全球競速

藥智數據顯示，全球在研活躍抗凝藥物超過30款，其FXI/FXIa抑制劑超20款，占比超60%，成為抗凝新藥研發的核心賽道之一。目前全球尚無FXI/FXIa抑制劑上市，諾華的Abelacimab、拜耳的Asundexian、強生的Milvexian均已推進至III期臨床，全球競速進入白熱化階段。

單抗類FXI抑制劑以皮下/靜脈注射給藥，半衰期超長，可實現每月甚至更長周期給藥，大幅提升患者依從性。

該領域的明星產品是諾華的Abelacimab。2025年2月，諾華以最高30.75億美元收購Anthos Therapeutics，核心資產正是靶向FXI的單抗Abelacimab。Abelacimab是一種新型、高選擇性的全人源單克隆抗體，能夠緊密結合凝血因子XI，阻止其激活，從而同時抑制凝血因子XI及其活化形式凝血因子XIa，預防血栓形成。

II期臨床數據顯示，在房顫患者中，相較標準DOAC治療，Abelacimab在所有主要和次要終點上均顯著降低了出血事件。每月一次Abelacimab 150mg皮下注射可使FXI水平下降99%，療效持續超2年。

目前Abelacimab多項III期臨床正在推進，主要適應癥為預防房顫患者的中風和全身性栓塞，數據預計在2026年讀出。

據統計，房顫是最常見的持續性心律失常之一，全球約有5000萬人受其影響，其相關的中風風險是未患此病人群的五倍。因此，預防心源性栓塞性中風的抗凝治療成為房顫治療的重點。

再生元開發了兩款差異化單抗：REGN9933靶向FXI的A2結構域，阻斷FXI被FXIIa激活的途徑（不影響FIIa的激活），模擬FXII因子缺乏的場景，適用于高出血風險患者；REGN7508靶向催化結構域，對于FXI的凝血功能有強效的抑制，布局各個抗凝血適應癥，尤其是追求抗凝有效性的患者，如關節置換手術或癌癥相關的VTE。

在膝關節置換術后II期試驗中，主要臨床終點是截至術后12天的VTE發生率，數據表明，REGN7508的VTE發生率（7.1%）優于依諾肝素（20.6%），并在數值上低于阿哌沙班（12.4%）；REGN9933在數值上低于依諾肝素（17.2%vs 20.6%）。兩組均未發生重大出血事件。

口服FXI抑制劑給藥便捷、生產優勢明顯，更適配房顫、卒中預防等長期抗凝場景，是未來市場的競爭方向之一。

在此賽道，拜耳的Asundexian已取得里程碑式突破。Asundexian是全球進展最快的口服FXIa抑制劑之一，雖房顫適應癥III期臨床因療效不足提前終止，但其卒中二級預防III期研究OCEANIC-STROKE大獲成功。OCEANIC-STROKE是一項Asundexian聯合抗血小板治療頭對頭安慰劑聯合抗血小板治療針對卒中患者的二級預防的III期臨床。

2026年2月，拜耳公布了Asundexian臨床OCEANIC-STROKE研究的積極結果，結果顯示，在非心源性缺血性卒中或高危短暫性腦缺血發作（TIA）患者中，在標準抗血小板治療基礎上，Asundexian將復發缺血性卒中風險顯著降低26%，且未增加國際血栓與止血學會（ISTH）定義的大出血風險。這是全球首個成功的FXIa抑制劑III期研究，驗證了該靶點的成藥確定性。

Milvexian同樣是高選擇性口服FXIa抑制劑，由百時美施貴寶（BMS）與強生合作開發，目前已進入III期臨床。該候選藥物在急性冠脈綜合征（ACS）的III期試驗因未達到主要有效性終點而提前終止，目前正全力推進針對卒中預防的研究。

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國產創新鋒芒畢露

在全球FXI/FXIa抑制劑浪潮中，中國創新藥企業并未缺席，反而在siRNA、單抗兩大前沿方向實現突破，展現出比肩國際的研發實力。

與通常需要每日給藥的小分子藥物不同，靶向FXI的siRNA療法因其長效性，可以延長給藥間隔并實現持續的FXI蛋白及活性降低，從而提升患者依從性并降低整體治療成本。此外，與抗體相比，siRNA藥物的合成性質和肝臟特異性遞送使其免疫原性更低，抗藥性抗體的產生也更少，而抗體作為基于蛋白質的藥物具有固有的更高免疫原性風險。

因此，憑借其超長效作用和低免疫原性優勢，siRNA療法成為FXI/FXIa抑制劑領域中極具潛力的新方向。該類療法可實現每季度甚至每半年給藥一次，為解決長期抗凝治療依從性不佳的痛點提供了開創性方案。在此領域，中國創新藥企正走在全球前沿。

瑞博生物RBD4059是全球首款進入臨床階段的血栓siRNA藥物，針對穩定性冠心病開展II期臨床。I期臨床中，RBD4059顯示出強大的療效，50 mg、150 mg、400 mg及600 mg隊列中FXI活性相對于基線的平均最大百分比變化分別為67.5%、81.0%、85.8%及91.6%，藥效可以持續觀察到終點的第169天。

RBD4059將FXI靶向的優勢與siRNA藥物技術相結合，在保持強大療效的同時展現出顯著的安全優勢。根據臨床和臨床前數據，RBD4059能極大地降低與傳統抗凝劑相關的出血風險。此外，siRNA療法的長效性可能顯著提高患者依從性，使RBD4059有潛力成為廣大的血栓性疾病患者的最佳治療選擇。

靖因藥業的SRSD107也是一款FXI/FXIa siRNA，目前正在進行針對膝關節置換術后VTE預防的II期臨床。2025年5月，靖因藥業與CRISPR Therapeutics達成重磅合作，獲9500萬美元首付款及超8億美元里程碑付款，雙方共同開發SRSD107。

恒瑞醫藥是國產FXI/FXIa抑制劑的領跑者。SHR-2004是恒瑞醫藥自主研發的一種抗FXI的人源化單克隆抗體，通過阻斷內源性凝血途徑的級聯反應過程發揮抗凝作用。2025 ESGO公布的治療卵巢癌患者預防靜脈血栓的II期臨床數據顯示，SHR-2004組VTE發生率（12.6%）顯著低于陽性對照組（20.2%），且無重大VTE及相關死亡事件，安全性與耐受性良好。

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結 語

從“抗凝必出血”的百年魔咒，到“安全抗凝”的曙光初現，FXI/FXIa抑制劑代表了一場針對血栓性疾病治療范式的根本性思考。盡管挑戰仍在，但Asundexian III期研究的陽性結果，以及諾華斥巨資收購Anthos的果斷行動，都已清晰地表明：FXI/FXIa抑制劑賽道已經點燃，創新浪潮不可逆轉。

注：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥智網立場，也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

參考資料：

1、藥智數據

2、瑞博生物招股書

3、國信證券

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