上海
2月25日，華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了題為“NIBAN2/FLII/RREB1 Axis Drives Glioma Stem Cell Malignancy via TLR3 Pathway Activation”的研究論文，本研究中，研究人員發現 NIBAN2 在膠質瘤組織和膠質瘤干細胞（GSCs）中高表達，其表達與患者預后不良密切相關。藥物篩選發現 HIV 蛋白酶抑制劑奈非那韋是 NIBAN2-FLII 復合物的特異性破壞劑。當與 LDHA 抑制劑 FX11 聯合使用時，在類器官和患者來源的異種移植模型中誘導了協同抗腫瘤效應，從而顯著抑制腫瘤進展并延長生存期。臨床樣本進一步證實了 NIBAN2、FLII 和 RREB1 在膠質母細胞瘤（GBM）組織中的共上調，這與 SOX2 和 Ki-67 表達以及不良預后相關。總的來說，本研究首次揭示了 NIBAN2 通過激活 FLII-RREB1 軸和 TLR3 信號通路維持膠質瘤干細胞的干性，從而建立了一個正反饋的信號 - 轉錄 - 代謝軸。這一發現為靶向膠質瘤干性的精準治療干預提供了新的策略和潛在靶點。
聚焦膠質瘤：GSCs干性調控與多過程內在協調機制研究新挑戰
01
膠質瘤是中樞神經系統中最常見的惡性腫瘤之一，其特點是侵襲性強、復發率高。在其細胞成分中，具有自我更新能力、治療抵抗性和致瘤潛力的膠質瘤干細胞樣細胞（GSCs）被認為是腫瘤起始和進展的關鍵驅動因素。然而，由于維持 GSCs 干性特征的上游調控機制尚未完全明確，有效且精準的治療策略的開發受到了限制。最近，多項研究報道了腫瘤干性、代謝重編程、免疫通路激活和轉錄調控網絡之間復雜的密切相互作用。然而，在膠質瘤背景下，這些過程之間的內在協調機制仍知之甚少。
NIBAN2/FLII/RREB1 軸在臨床膠質瘤樣本中共同表達，并且與預后不良顯著相關
02
為了確定NIBAN2/FLII/RREB1軸在臨床膠質瘤組織中的表達情況，我們收集了不同WHO級別的118個標本，包括10個原發性GBM，54個LGG，10個復發性GBM和20個NBT。Kaplan–Meier生存分析表明，所有三個成分的高表達與較短的無進展生存期和總生存期顯著相關，表明環路激活可以作為一個負面預后生物標志物。這些標志物在GSCs富集區域表現出顯著的空間重疊，提供了協調的空間激活的組織學證據。
此外，研究人員重新分析了公開的單細胞 RNA 測序數據集 GSE138794，重點關注野生型 IDH 人類膠質母細胞瘤樣本。研究人員發現 FAM129B 在這些患者樣本的腫瘤細胞中的平均表達高于免疫細胞。值得注意的是，在分離腫瘤細胞并進行進一步的亞群聚類后，NIBAN2 在表現出更明顯干細胞樣特征的亞群中表達升高，這間接支持了 NIBAN2 在膠質瘤組織中可能存在功能異質性。盡管這些發現為 NIBAN2 在膠質瘤中的潛在相關性提供了初步見解，但其表達模式的普遍性及其功能意義仍需在更大規模和更多樣化的單細胞和/或空間轉錄組隊列中進一步驗證。
示意圖模型展示了 NIBAN2 促進神經干細胞維持及膠質母細胞瘤進展的機制
這些發現共同表明，NIBAN2/FLII/RREB1 軸在臨床膠質瘤組織中高度共表達，與腫瘤分級、分子亞型以及不良臨床結局有很強的相關性。這些結果進一步支持了該軸在膠質瘤進展中的致病意義，凸顯了其作為預后生物標志物和治療靶點的潛力。
研究結論
03
總之，這些發現解釋了當前 TIGIT 抑制劑療效有限的原因，并支持將增強抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）的αTIGIT 作為選擇性清除高度抑制性、克隆性擴增的調節性 T 細胞（Tregs）的策略。這種靶向方法保留了效應細胞，最大限度地減少了廣泛的免疫抑制，并與免疫治療反應的改善相關，凸顯了其在癌癥治療中的轉化潛力。
參考資料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202519382
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