HR+晚期乳腺癌中PI3K/AKT通路抑制劑的治療進展：作用機制與藥物研發(fā)現(xiàn)狀

引言

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一，也是導致癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一[1]。HR+/HER2-乳腺癌是最常見的乳腺癌分子亞型之一，其治療策略已從內(nèi)分泌治療擴展到靶向治療[2]。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信號通路在HR+乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中扮演關(guān)鍵角色，其異常激活與腫瘤生長、增殖及內(nèi)分泌治療和CDK4/6抑制劑治療耐藥密切相關(guān)[3]。盡管內(nèi)分泌治療能夠有效改善HR+晚期乳腺癌患者預(yù)后，但仍有部分患者會出現(xiàn)內(nèi)分泌治療耐藥，因此臨床研究人員正在積極探索新的治療策略，在此背景下，PI3K抑制劑、AKT抑制劑、mTOR抑制劑等藥物逐步投入臨床應(yīng)用，推動乳腺癌精準診療邁入全新發(fā)展階段[4]。

PI3K/AKT通路在乳腺癌中的作用機制與干預(yù)價值

PI3K/AKT通路調(diào)控機制

PI3K/AKT信號通路是真核生物細胞內(nèi)高度保守的信號轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡(luò)，可參與細胞的生長、增殖、存活和代謝等關(guān)鍵過程[3]，包含三個關(guān)鍵分子，分別是PI3K、AKT和mTOR。當激素、生長因子、細胞因子等配體與受體酪氨酸激酶（RTK）或G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）結(jié)合后，PI3K被激活，進而由其p110α亞基催化磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸（PIP2）轉(zhuǎn)化為磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（PIP3），后者可作為第二信使磷酸化AKT的Thr308位點。AKT在經(jīng)過mTOR復(fù)合體2（mTORC2）介導的對其Ser473位點進行第二次磷酸化后被完全激活。PTEN通過促進PIP3去磷酸化為PIP2實現(xiàn)對PI3K/AKT信號通路的負調(diào)控。活化的AKT可抑制結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合物亞基1/2（TSC1/2）的活性激活mTOR復(fù)合體1（mTORC1），并通過調(diào)控核糖體激酶S6K1和真核起始因子4E-結(jié)合蛋白1（4E-BP1）兩條關(guān)鍵下游通路影響多種細胞進程[3]。

PI3K/AKT通路臨床價值

PI3K/AKT信號通路的異常激活可通過多種機制促進乳腺癌的發(fā)生發(fā)展，還與內(nèi)分泌治療、CDK4/6抑制劑、抗HER2治療及化療耐藥密切相關(guān)[5]。此外，同PI3K/AKT信號通路正常的乳腺癌患者相比，存在該通路基因改變的患者腫瘤進展風險更高，總生存期（OS）更短[6]。一項隊列分析顯示，中國乳腺癌隊列中，PIK3CA基因突變的發(fā)生率為38.4%，AKT1基因突變的發(fā)生率為6.3%；與白種人相比，中國人群的AKT1基因突變率更高（6.4% vs 2.5%）[7]。基于以上背景，PI3K/AKT通路成為乳腺癌精準診療的重要靶點。近年來，PI3K/AKT通路抑制劑在HR+晚期乳腺癌的治療中逐步嶄露頭角，展現(xiàn)出重要潛力[8]。

PI3K/AKT通路抑制劑藥物相關(guān)研究進展

PI3K/AKT信號通路抑制劑主要可分為PI3K抑制劑、AKT抑制劑和mTOR抑制劑，這些抑制劑通過靶向信號通路中的不同節(jié)點來阻斷信號的傳遞，從而抑制腫瘤細胞的增殖和存活，在乳腺癌治療中展現(xiàn)出不同的作用機制和臨床潛力。

PI3K抑制劑

PI3K抑制劑可分為泛抑制劑與亞型特異性抑制劑。泛PI3K抑制劑能夠靶向Ⅰ類PI3K的全部四種亞型，但缺乏對p110α亞型的選擇性，可能導致藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率較高[9,10]。亞型特異性抑制劑根據(jù)所抑制的催化亞基不同可進一步分類，其中PI3Kα抑制劑在乳腺癌治療中顯示出顯著療效。

伊那利塞是一種選擇性PI3K抑制劑，關(guān)鍵Ⅲ期研究INAVO120結(jié)果顯示[11]，入組人群中CDK4/6抑制劑經(jīng)治比例為1.2%。伊那利塞聯(lián)合哌柏西利與氟維司群三藥方案較對照組顯著延長了患者中位無進展生存期（PFS）（15.0個月 vs 7.3個月，HR=0.43，P＜0.0001）。安全性方面，伊那利塞組3-4級AE的發(fā)生率為88.3%，包括中性粒細胞減少（80.2%）、高血糖（5.6%）、口腔黏膜炎（5.6%）和腹瀉（3.7%）等，伊那利塞組5級AE的發(fā)生率為3.7%。

此外，還有多個特異性PI3K抑制劑正處于臨床研究階段，包括TOS-358、LOXO-783、STX-478、RLY-2608等[12]。

AKT抑制劑

根據(jù)結(jié)合位點的不同，AKT抑制劑可分為ATP競爭性抑制劑、變構(gòu)抑制劑及共價變構(gòu)抑制劑等類型。

卡匹色替是一種高選擇性的ATP競爭性AKT抑制劑，已于中國獲批聯(lián)合氟維司群用于轉(zhuǎn)移性階段至少接受過一種內(nèi)分泌治療后疾病進展，或在輔助治療期間或完成輔助治療后12個月內(nèi)復(fù)發(fā)的HR+/HER2-陰性且伴有一種或多種PIK3CA/AKT1/PTEN改變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者。關(guān)鍵Ⅲ期研究CAPItello-291結(jié)果顯示[13]，入組患者中CDK4/6抑制劑經(jīng)治比例達69%。在PIK3CA/AKT1/PTEN變異亞組中，卡匹色替聯(lián)合氟維司群較氟維司群單藥顯著延長了患者中位PFS（7.3個月 vs 3.1個月，HR=0.50，P＜0.001）。安全性方面，卡匹色替聯(lián)合治療組的3級AE發(fā)生率為39.2%，4級AE發(fā)生率為2.5%，最常見≥3級AE為皮疹（12.1%）、腹瀉（9.3%）和高血糖（2.3%）。

mTOR抑制劑

mTOR抑制劑是PI3K/AKT信號通路中最早應(yīng)用于乳腺癌臨床治療的藥物之一，Ⅲ期BOLERO-2研究結(jié)果顯示，依維莫司聯(lián)合依西美坦相比依西美坦單藥顯著延長了患者PFS，中位PFS分別為7.8個月和3.2個月（HR=0.45，P＜0.0001）[14]。安全性方面，依維莫司組最常見的3-4級AE包括口腔黏膜炎（8%）、貧血（6%）、呼吸困難（4%）、高血糖（4%）和肺炎（3%）等[15]。

小結(jié)

PI3K/AKT信號通路是HR陽性乳腺癌治療的關(guān)鍵靶點，其異常激活與內(nèi)分泌治療耐藥密切相關(guān)。針對該通路的抑制劑，包括PI3K抑制劑、AKT抑制劑和mTOR抑制劑已逐步在臨床實踐中證實其價值。未來，基于生物標志物的精準診療策略、合理的用藥順序以及更優(yōu)的安全管理，將繼續(xù)推動PI3K/AKT通路抑制劑在HR陽性晚期乳腺癌治療格局中扮演更重要的角色。

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