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吡咯烷是活性藥物成分中廣泛存在的結構單元,也是2013-2023年間美國FDA批準藥物中第三常見的雜環結構。因此,開發高效、高選擇性的吡咯烷合成及結構多樣化方法具有重要需求。C-H鍵直接活化是一種極具吸引力的策略,可從易得的起始原料快速構建取代吡咯烷。在這一領域,科研人員已對吡咯烷及相關脂肪族N-雜環的α-C-H鍵氧化反應展開了廣泛研究,所采用的催化方式包括金屬催化、光催化、電合成、生物催化、有機催化以及氫化物轉移催化。然而,這類轉化反應的對映選擇性版本仍較為稀缺。
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近日,林松團隊報道了一種通過對映異位C-H鍵的位點選擇性氫化物轉移,實現脲保護吡咯烷氧化去對稱化的方法。優化后的氧銨離子-肽共軛催化劑,在所有測試的吡咯烷底物中均能實現90%以上的對映體過量值,所得產物可輕松進行后續的N-脫保護及其他衍生化反應,進而構建具有藥用價值的化合物。
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研究人員分離出了關鍵的循環催化中間體,從而能夠詳細闡明催化活化機制及立體化學誘導的起源。尤為重要的是,通過分析一種共價催化劑-底物加合物(該加合物可作為決定對映體過渡態的可分離類似物),提出了不對稱誘導的立體化學模型。在該模型中,脲保護基與肽之間形成的強氫鍵,主導了不對稱氫化物轉移過程。
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https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.5c20639
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