消化臨床藥學前沿丨第9期：老年共病患者腸道菌群失調對藥物治療的影響：病理生理機制和精準調控策略

編者按：

“藥解消化”——消化臨床藥學前沿，是由《藥學瞭望》編輯部聯(lián)合天津醫(yī)科大學總醫(yī)院謝棟副主任藥師共同發(fā)起的消化藥師相關學術專欄，以消化用藥和藥學服務為主題，介紹國內外消化系統(tǒng)藥物治療熱點和消化臨床藥師創(chuàng)新的藥學服務模式，幫助藥師了解相關領域的進展，促進消化臨床藥師的藥學服務水平和能力的提升。

本期主要內容：

隨著全球老齡化加速，老年共病（Geriatric Multimorbidity，指個體同時患有≥2種慢性病）與多重用藥（Polypharmacy）形成復雜的問題。傳統(tǒng)藥理學忽視了一個關鍵因素，就是腸道菌群容易成為“被忽視的器官”，其通過代謝轉化、免疫調節(jié)和屏障功能三重機制，深刻影響藥物的藥代動力學（PK）和藥效動力學（PD）。菌群失調（Dysbiosis）與老年共病形成惡性循環(huán)，導致藥物療效降低、不良反應增加，而當前缺乏針對這一人群的精準干預策略。

聯(lián)合國預測顯示，到2050年全球65歲以上人口比例將達到16.3%，這一不可逆的人口結構轉變正在對現(xiàn)代醫(yī)療體系構成系統(tǒng)性挑戰(zhàn)。在這一背景下，老年共病已成為老年醫(yī)學領域的核心議題。流行病學數(shù)據顯示，老年共病的患病率呈現(xiàn)出明確的年齡依賴性指數(shù)增長趨勢——隨著年齡增長，慢性病累積呈非線性加速。這種群集不僅涉及軀體疾病（如心血管疾病、糖尿病、慢性腎病），還常伴隨認知功能障礙和免疫系統(tǒng)衰老，使得單一疾病導向的醫(yī)療模式面臨挑戰(zhàn)。

共病的直接后果是多重用藥的普遍化。老齡化與共病的疊加導致處方藥物數(shù)量激增，形成復雜的藥物相互作用網絡。現(xiàn)有證據表明，這種用藥模式與多重不良結局強相關：住院率顯著升高、ADRs發(fā)生率增加、全因死亡率風險上升。更復雜的是，老年患者常伴有衰弱綜合征（Frailty Syndrome），表現(xiàn)為生理儲備下降和內在能力減退，這使得傳統(tǒng)基于單一疾病指南的藥物治療策略往往不適用，甚至有害。

近年來，腸道菌群被重新認識，其在宿主生理調節(jié)中的作用遠超傳統(tǒng)認知。菌群通過三條核心通路維持宿主穩(wěn)態(tài)：1. 參與藥物生物轉化、短鏈脂肪酸（SCFAs）產生、膽汁酸代謝；2. 訓練先天免疫系統(tǒng)，維持免疫耐受，調節(jié)炎癥平衡；3. 屏障維護：促進腸上皮緊密連接，維持黏液層完整性，阻止病原體易位。然而，在老年人群中，菌群組成呈現(xiàn)高度個體異質性，這與年齡相關的消化功能減退、飲食習慣改變、慢性病炎癥狀態(tài)及既往抗生素暴露史密切相關。

在老年共病與多重用藥的復雜背景下，需要考慮腸道菌群失調如何通過代謝－免疫－屏障三重軸的相互作用形成惡性循環(huán)，導致藥物治療失敗和毒性反應增加；如何通過精準調控菌群來優(yōu)化老年患者的藥物治療窗，實現(xiàn)從單一疾病治療向系統(tǒng)整合管理的轉變。本文旨在基于最新文獻進行闡述。

病理機制：代謝-免疫-屏障三聯(lián)征的協(xié)同惡化

“三重軸惡性循環(huán)”理論框架（圖1），這一概念的核心在于：菌群失調不是靜態(tài)的組成改變，而是代謝紊亂、免疫失衡和屏障破壞三大系統(tǒng)間形成反饋增強環(huán)路。代謝軸：腸道菌群通過產生生物轉化酶直接參與藥物代謝，其失調導致關鍵酶系統(tǒng)的功能異變。免疫軸：菌群失調通過病原體相關分子模式（PAMPs）易位，驅動慢性低度炎癥。屏障軸：物理防御結構性破壞（表1）。在衰老和慢性病的雙重壓力下，這些環(huán)路不斷自我強化，最終形成治療抵抗性微環(huán)境，使得藥物難以達到預期的PK/PD目標。

圖1 在老年多重疾病和多重用藥的背景下腸道菌群失調影響藥物療效的機制

表1 代謝軸、免疫軸和屏障軸中菌群失調對藥物治療的影響

三重軸并非孤立運作，而是形成級聯(lián)反應： SCFAs作為G蛋白偶聯(lián)受體（GPR41/43）的配體，不僅調節(jié)能量代謝，還直接抑制HDAC，促進Treg分化和IL-10產生，維持免疫耐受。菌群失調導致的SCFAs減少打破這種代謝－免疫調節(jié)平衡。炎癥微環(huán)境中的TNF-α和IL-6通過激活JAK-STAT和MAPK通路，轉錄抑制PXR（孕烷X受體）和CAR（組成型雄烷受體），下調CYP3A4和P-糖蛋白（P-gp）表達，減少藥物代謝和外排，導致藥物蓄積毒性（如地高辛中毒）。屏障破壞導致菌群代謝產物（LPS、肽聚糖）和活菌易位至腸系膜淋巴結和肝臟，激活Kupffer細胞和肝星狀細胞，進一步誘導系統(tǒng)性炎癥；而炎癥產生的細胞因子（如TNF-α）又通過MLCK（肌球蛋白輕鏈激酶）磷酸化途徑打開緊密連接，加劇屏障破壞，最終導致老年患者體內藥物處置的不可預測性（表2）。

表2 菌群－三重軸對體內藥物處置的影響

臨床藥物案例分析

1. 氯吡格雷（Clopidogrel）

氯吡格雷是抗血小板治療的關鍵藥物，需要經肝臟CYP450酶激活。老年患者中該藥物療效存在顯著差異，且受腸道菌群影響（圖2）。

代謝軸：腸道菌群產生的TMA轉化為TMAO，誘導血小板高反應性，導致氯吡格雷抵抗；同時菌群失調抑制肝CYP2C19/CYP3A4活性，阻礙前藥激活。

免疫軸：T細胞通過分泌IFN-γ和IL-2維持肝細胞CYP2C和CYP3A的基礎表達。老年共病患者常見的T細胞衰老導致肝臟“免疫－代謝鏈接”中斷，P450活性降低。

屏障軸：腸漏（Leaky Gut）促進LPS入血，加劇系統(tǒng)性炎癥。

圖2 腸道菌群影響氯吡格雷療效的機制

2.地高辛（Digoxin）

代謝軸：E. lenta等菌過度生長產生強心苷還原酶，將地高辛轉化為無活性的二氫地高辛，降低血藥濃度。

免疫軸：菌群失調相關的LPS易位激活心肌巨噬細胞TLR4，產生TNF-α和IL-1β。增加心肌細胞電不穩(wěn)定性，提高地高辛毒性（心律失常）風險。

屏障軸：P-糖蛋白（P-gp）表達受菌群代謝物調控，影響藥物外排和生物利用度（圖3）。

圖3 腸道菌群影響地高辛療效的機制

3.二甲雙胍（Metformin）

代謝軸：菌群膽汁鹽水解酶（BSH）活性異常→FXR信號通路抑制→GLP-1分泌↓→削弱二甲雙胍的胰島素增敏效應。

免疫軸：菌群失調誘導的慢性炎癥直接導致胰島素抵抗，抵消藥物降糖效果。

屏障軸：菌群失調導致腸上皮OCT1表達下調，藥物無法達到腸腔局部有效濃度，既削弱局部降糖作用，又增加全身暴露（圖4）。

圖4 腸道菌群影響二甲雙胍療效的機制

4. 免疫檢查點抑制劑（ICIs）

代謝軸：記憶性和效應性CD8+ T細胞依賴脂肪酸氧化（FAO）和線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）維持功能。菌群產生的短鏈脂肪酸（SCFAs）作為HDAC抑制劑，上調線粒體功能基因（PGC-1α）和細胞毒性分子表達。菌群失調導致T細胞無法響應ICIs的再激活信號。

免疫軸：Bacteroides fragilis和Burkholderia cepacia通過多糖A（PSA）誘導IL-10產生型Treg，抑制抗腫瘤免疫。ICIs療效好的患者往往具有免疫刺激性菌群，通過樹突狀細胞（DCs）交叉呈遞抗原，促進CD8+ T細胞腫瘤浸潤。

屏障軸：ICIs打破腸道免疫耐受（CTLA-4阻斷），菌群易位至腸系膜淋巴結，激活Th17反應，導致嚴重結腸炎。老年患者因基線屏障功能差，免疫相關性結腸炎發(fā)生率和嚴重程度更高，常需糖皮質激素治療，進一步擾亂菌群，形成惡化循環(huán)（圖5）。

圖5 腸道菌群影響免疫檢查點抑制劑（ICIs）療效的機制

干預策略與局限性

當前干預手段：

1. 益生菌/益生元：特定菌株（如Bifidobacterium BB-536）可通過調節(jié)免疫微環(huán)境增強ICIs療效；益生元（如菊粉）較安全，但菌株特異性強，缺乏標準化方案。

2. 糞菌移植（FMT）：可恢復產丁酸菌（如F. prausnitzii），改善代謝網絡，但存在供體篩選嚴格、長期安全性數(shù)據缺乏、老年患者耐受性等問題。

3. 噬菌體療法：精準清除耐藥菌（如產β-葡萄糖醛酸酶的大腸桿菌），減少化療藥物（如伊立替康）的腸道毒性，但藥代動力學在老年人群中尚不明確。

4. 飲食調節(jié)：高纖維、多酚類食物通過調節(jié)菌群代謝增強藥物生物利用度。

臨床轉化挑戰(zhàn)：

個體差異大，老年患者菌群組成異質性高，缺乏“一刀切”的標準化方案。證據等級不足，多數(shù)研究為動物實驗或小樣本觀察性研究，缺乏針對老年共病人群的大規(guī)模RCT。藥物－菌群相互作用復雜，多重用藥背景下，益生菌可能改變合并用藥的代謝（如抗生素、免疫抑制劑），增加不良反應風險。

未來研究方向

從精準老年藥理學（Precision Geropharmacology）的角度，主要有以下方面：

1. 建立多維數(shù)據庫：整合微生物組－藥物－宿主互作數(shù)據，建立標準化的多中心縱向隊列，追蹤“共病-菌群-多重用藥”網絡的動態(tài)演變。

2. 人工智能應用：利用機器學習分析多組學數(shù)據（單細胞測序、空間轉錄組、代謝流分析），構建預測模型，實現(xiàn)個體化給藥方案與菌群靶向干預（圖6）。

3. 工程化生物治療：開發(fā)合成生物學改造的“智能”細菌底盤（如激活CYP3A4的工程菌）和噬菌體-納米顆粒偶聯(lián)物，精準調控特定代謝通路。

4. 系統(tǒng)監(jiān)測框架：結合動態(tài)適應性精準醫(yī)療，實時監(jiān)測藥物抗性演變與生態(tài)穩(wěn)定性。

圖6由機器學習驅動的策略將被用于制定個性化的干預方案

參考文獻：Duo Yang,Dan Ren,Yu Zhang,et al.The gut microbiota dysbiosis in geriatric multimorbidity: Pharmacotherapeutic implications, pathophysiological mechanisms, and precision modulation strategies.[J].Ageing research reviews,2026,115:103023.

譯者簡介

陳俊儒

桓臺縣人民醫(yī)院臨床藥師

校對簡介

謝棟

天津醫(yī)科大學總醫(yī)院副主任藥師，中國藥學會科學傳播專委會青年委員，中國老年保健協(xié)會診療技術創(chuàng)新與消化康復分會常務委員，中國醫(yī)療保健國際交流促進會健康保障研究分會委員，中國醫(yī)藥裝備協(xié)會應用評價分會委員，中國民族衛(wèi)生協(xié)會醫(yī)師分會委員，北京轉化醫(yī)學學會藥學產業(yè)創(chuàng)新與轉化分會常務委員，天津市健康促進與教育協(xié)會全科醫(yī)學專委會委員，天津市醫(yī)療健康學會臨床藥學專委會委員，北京智慧醫(yī)療技術創(chuàng)新聯(lián)盟智慧藥學專委會委員，天津市中西醫(yī)結合學會智慧醫(yī)療專委會青年委員。

主編專著3部和參編7部，獲得專利4項，參編標準和指南等5項；天津藥學、臨床診斷與治療雜志編委；Health Care Science、Medicine Advances、Pharmaceutical Science Advances、Healthcare and Rehabilitation、生物技術進展、檢驗醫(yī)學與臨床、新醫(yī)學等期刊青年編委；World Journal of Gastroenterology、中國比較醫(yī)學、中國細胞生物學學報等期刊審稿人。獲得中國藥學會全國藥學服務示范案例和駐科藥師推廣案例、全國藥師科普大賽一等獎和醫(yī)院青年崗位能手等十余項獎項。多次在亞洲臨床藥學大會，中國藥師大會等國際國內會議進行口頭匯報和壁報展示等學術交流。

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