Developmental Cell | 浙江大學孟卓賢/嚴盛/祝帥帥團隊為2型糖尿病治療提供新視角

2型糖尿病（T2D）的發病核心在于胰島β細胞功能障礙，而近年來，胰島免疫微環境失衡被認為是驅動這一過程的關鍵因素。在肥胖和糖尿病狀態下，胰島內巨噬細胞被異常激活，分泌大量促炎細胞因子，進而誘發β細胞內質網應激和功能損傷。然而，β細胞是否以及如何主動調控其周圍的免疫微環境，長期以來仍是一個未解之謎。探索β細胞與巨噬細胞之間的對話機制，對于理解T2D發病機理及開發新療法至關重要。

2026年3月10日，浙江大學醫學院孟卓賢研究員、嚴盛教授及祝帥帥博士作為共同通訊作者，在《Developmental Cell》期刊上發表了題為《BAF60C links nucleolar stress to β cell dysfunction in type 2 diabetes through controlling Reg3b mRNA decay》的研究論文。該研究揭示了β細胞中BAF60C蛋白通過一種全新的RNA穩定性調控機制，主動抑制胰島炎癥、維持自身功能的關鍵作用。

研究團隊首先發現，在T2D患者和高脂飲食誘導的肥胖小鼠的胰島中，BAF60C蛋白水平顯著下降。為了探究其功能，研究人員構建了β細胞特異性敲除BAF60C的小鼠模型。這些小鼠在高脂飲食刺激下，表現出更嚴重的高血糖和糖耐量異常。進一步的胰島灌注實驗證實，BAF60C的缺失導致β細胞葡萄糖刺激的胰島素分泌能力嚴重受損，特別是第一時相胰島素分泌幾乎消失，同時伴隨線粒體功能障礙和鈣離子內流減少。

為了明確BAF60C調控β細胞功能的下游分子機制，團隊對胰島進行了轉錄組測序分析。結果顯示，BAF60C敲除后，最顯著下調的基因之一是Reg3b，該基因編碼一種具有抗炎功能的分泌蛋白。通過條件性培養基實驗和巨噬細胞極化分析，研究人員證實β細胞來源的REG3B蛋白能有效抑制巨噬細胞的促炎活化。如果在BAF60C敲除的胰島中特異性過表達REG3B，則能夠逆轉胰島炎癥并恢復β細胞的胰島素分泌功能。

在分子機制探索中，研究者發現BAF60C并非通過傳統的染色質重塑功能調控Reg3b，而是以一種意想不到的方式發揮作用。通過RNA pull-down結合質譜分析，他們發現BAF60C能夠直接結合Reg3b mRNA，并與核仁蛋白NPM1形成RNA-蛋白質復合物，從而延緩Reg3b mRNA的降解，延長其半衰期。在T2D病理條件下，脂毒性和炎癥因子導致NPM1從核仁易位至核質，破壞了這一復合物的形成，加速Reg3b mRNA的降解，進而削弱了β細胞的抗炎能力。

最后，研究團隊探索了改善這一通路的潛在干預策略。他們發現，長期運動訓練能夠顯著上調肥胖小鼠胰島中BAF60C和REG3B的表達，改善胰島炎癥環境并恢復β細胞功能。這一發現為運動改善2型糖尿病的機制提供了新的解釋，也為靶向BAF60C-REG3B軸開發糖尿病治療藥物提供了理論基礎。

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