柳葉刀重磅！世界首例干細胞療法，有望治療子宮內(nèi)脊柱裂

《柳葉刀》（The Lancet）發(fā)表的一項I期臨床試驗表明，將干細胞療法與產(chǎn)前標準胎兒手術(shù)結(jié)合或是治療脊髓脊膜膨出的一種安全且有前景的方法。

這是全球首次將活性干細胞應(yīng)用于胎兒受損脊柱治療，為未來在胎兒手術(shù)中利用干細胞治療其他先天性疾病開辟了新路徑。

撰文 | 燕小六

2月28日，《柳葉刀》發(fā)表一項開創(chuàng)性臨床試驗，介紹全球首個將胎兒手術(shù)與干細胞療法相結(jié)合的脊柱裂治療研究。

這項名為CuRe試驗的Ⅰ期單臂研究由美國加州大學戴維斯分校團隊領(lǐng)銜。結(jié)合產(chǎn)前標準胎兒手術(shù)、胎盤來源的間充質(zhì)干細胞（PMSCs），能有效修復(fù)胎兒脊髓脊膜膨出。所有6名接受治療的新生兒均出現(xiàn)病情逆轉(zhuǎn)，無一例需要行腦積水分流術(shù)，未發(fā)現(xiàn)與干細胞相關(guān)的安全問題。

這一研究具有里程碑式意義，它是臨床首次將干細胞療法直接應(yīng)用于受損脊柱治療，為脊柱裂及其他先天性疾病治療開辟全新路徑。

新思路：給缺損的脊椎“打補丁”

脊柱裂，又稱脊髓脊膜膨出，是最常見的神經(jīng)管缺陷，也是全球發(fā)病率最高的先天性疾病之一。我國約有400萬脊柱裂患者，新生兒發(fā)病率約為1‰。

該病源于胚胎發(fā)育早期神經(jīng)管未能正常閉合，造成脊髓暴露，會引發(fā)一系列出生缺陷。隨著宮內(nèi)手術(shù)普及，醫(yī)生可以及早封閉暴露的脊柱組織、改善預(yù)后，但患兒出生后下肢癱瘓或無力、大小便失禁、腦積水等問題仍較普遍。僅在美國，每年相關(guān)醫(yī)療費用超20億美元。

加州大學戴維斯分校外科系主任Diana Farmer教授團隊在十余年動物實驗基礎(chǔ)上，提出“再生醫(yī)學”新思路。

據(jù)《柳葉刀》文章，相關(guān)干細胞療法被安排在孕24—25周時。外科醫(yī)生按標準流程進行標準胎兒手術(shù)：先在媽媽的子宮開一個小口，充分暴露胎兒背部及脊柱缺損部位，剝離神經(jīng)板周圍組織。

接下來，是研究團隊關(guān)鍵的創(chuàng)新性步驟：將胎盤來源間充質(zhì)干細胞種植在生物支架上，形成含活體干細胞的貼片，直接覆蓋在胎兒暴露的脊髓上，細胞面朝下，與神經(jīng)組織接觸。然后逐層縫合，為胎兒脊髓組織再生創(chuàng)造條件。

干細胞取自捐贈胎盤，在GMP標準設(shè)施中擴增培養(yǎng)。前期動物研究顯示，在綿羊模型中，這一療法顯示出挽救神經(jīng)功能的潛力。接受相關(guān)治療的綿羊幼崽一出生就能站立，幾乎能正常地四處奔跑。其腸道膀胱功能也明顯改善。

安全性100%達標，已獲批擴大試驗

Ⅰ期臨床試驗的首要目標是安全性。CuRe試驗交出完美答卷，所有主要安全終點均達標。

《柳葉刀》一文顯示，2021年—2022年，研究共入組6名孕婦，胎兒孕周從孕24周+5天至25周+5天不等，脊髓脊膜膨出缺損上界位于T1至S1錐體節(jié)段。這些患兒的脊柱裂集中在腰胸段L1-L2位置。

所有手術(shù)均獲成功，干細胞補片均按計劃植入，所有傷口完全愈合，無圍產(chǎn)期死亡。出生后檢查顯示，6名嬰兒的后腦疝均得到逆轉(zhuǎn)，這是與脊柱裂密切相關(guān)的腦部異常。這一改變是手術(shù)成功的關(guān)鍵標志。

此外，出院前，無一人需要腦積水分流術(shù)。無人出現(xiàn)與干細胞治療相關(guān)的安全問題。而且，所有6人的修復(fù)部位完整、無感染跡象，未發(fā)現(xiàn)腦脊液滲漏、異常組織增生或腫瘤形成。

據(jù)媒體報道，其中一名嬰兒出生后，能正常踢腿。而前期評估顯示，其下肢功能受限、本該生來癱瘓。

“我們無比感恩、無比幸運能參與CuRe試驗?！绷硪幻純耗赣HMichelle Johnson告訴媒體。2022年，她的兒子托比出生，身體與智力發(fā)育情況堪稱奇跡。

鑒于早期安全性結(jié)果表現(xiàn)優(yōu)異，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）及獨立監(jiān)測委員會已批準CuRe研究進入下一階段。研究團隊已啟動Ⅰ/Ⅱa期試驗，計劃招募35名患兒。

同時，團隊將長期追蹤前述6名嬰兒的生長發(fā)育情況，包括長期安全性、運動功能、腸道和膀胱功能等。

接受治療的6人之一/圖源：ucdavis

研究通訊作者之一、加州大學戴維斯分校外科生物工程中心聯(lián)合主任Aijun Wang指出：“CuRe試驗是向新型宮內(nèi)治療邁出的重要一步，不僅僅是修補，更有望修復(fù)、保護正在發(fā)育的脊髓。這種方法有可能改變終身健康軌跡，減輕慢性殘疾負擔?！?/p>

《柳葉刀》同期發(fā)布評論指出，如果進一步研究證實其益處，將預(yù)示著宮內(nèi)手術(shù)進入新紀元，其意義或遠超脊柱裂本身。

它證明了在妊娠期遞送生物制劑的可行性?？茖W界或能建立一個可擴展且臨床可行的平臺，在嚴格監(jiān)管監(jiān)督和標準化手術(shù)流程內(nèi)成功整合細胞治療，用于向胎兒靶向遞送生物治療藥物。

值得注意的是，目前全球尚無商業(yè)化的再生干細胞產(chǎn)品用于宮內(nèi)治療疾病。

參考文獻：

1.Farmer DL, et al. Feasibility and safety of cellular therapy for in-utero repair of myelomeningocele (CuRe Trial): a first-in-human, phase 1, single-arm study. Lancet. Volume 407, Issue 10531, p867-875.

2.First-ever in-utero stem cell therapy for fetal spina bifida repair is safe, study finds. health.ucdavis.edu

來源：醫(yī)學界

校對：蔡 菜

責編：汪 航

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