乳腺癌超級重磅炸彈“大爆冷”

氨基觀察-創(chuàng)新藥組原創(chuàng)出品

作者 | 武月

“你不可能看了lidERA 的結(jié)果而不相信（改變標準療法）會成為現(xiàn)實?！?/p>

1個月前，羅氏制藥CEO在2025年財報電話會議上信心滿滿，在她看來，其口服SERD藥物Giredestrant，成為雌激素受體陽性（ER+）乳腺癌治療新一線療法的潛力十足。

因為Giredestrant已經(jīng)在多個重要領(lǐng)域（包括新輔助治療、輔助治療以及復(fù)雜的晚期患者群體）觀察到積極數(shù)據(jù)，這增強了羅氏對Giredestrant的關(guān)鍵三期臨床persevERA研究（用于一線治療ER陽性、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌）的信心。

在市場看來，羅氏要一改乳腺癌格局，打造乳腺癌新王牌，就需要拿下最肥沃的ER陽性乳腺癌一線市場。所有人的目光，都集中在persevERA研究上。

然而，事與愿違。3月9日，羅氏宣布persevERA研究失敗。消息一出，羅氏股價盤中一度下跌7.5%。

羅氏強調(diào)Giredestrant的商業(yè)核心在于已獲成功的輔助治療（lidERA研究），只不過海外分析師的分歧已然凸顯：Jefferies在結(jié)果公布后，直接將其峰值銷售預(yù)期從74億美元砍至15億美元；Barclays則持樂觀態(tài)度，認為市場尚未充分定價Giredestrant輔助治療的潛力，并預(yù)計其銷售峰值可達65億美元。

分歧之下，這款被羅氏寄予厚望的口服SERD，前景究竟幾何？

一線“意外”失利

在市場看來，persevERA試驗的失敗，直接擊中了Giredestrant商業(yè)化的核心命脈——ER+乳腺癌一線治療適應(yīng)癥。

作為乳腺癌最主要的分子亞型，ER+/HER2-乳腺癌約占所有乳腺癌病例的70%，GLOBOCAN 2022數(shù)據(jù)顯示，全球年新發(fā)乳腺癌230萬例，ER+/HER2-亞型年新發(fā)約161萬例，ER+乳腺癌市場空間高達200-300億美元，而一線治療市場更是是所有乳腺癌藥物的必爭之地。

針對ER+／HER2-乳腺癌的主要治療手段是內(nèi)分泌治療，SERD并非首選，但地位舉足輕重，市場規(guī)模也并不小。羅氏則希望Giredestrant能夠成為下一代一流內(nèi)分泌療法，為此開展了ERA系列臨床開發(fā)計劃，覆蓋前線、輔助、晚期各階段治療。

persevERA則是將Giredestrant聯(lián)合CDK4/6抑制劑Ibrance，與目前的臨床標準方案（傳統(tǒng)激素聯(lián)合Ibrance）進行頭對頭對比，希望借此拿下一線市場。

之所以說此次失利“意外”，是因為Giredestrant已在多個重要領(lǐng)域（包括新輔助治療、輔助治療以及復(fù)雜的晚期患者群體）觀察到積極數(shù)據(jù)，這增強了市場對persevERA研究的信心。

然而，盡管Giredestrant已接連拿下兩項關(guān)鍵3期勝利：用于晚期二線治療的evERA研究，以及2025年底公布陽性結(jié)果的、用于早期輔助治療的lidERA研究，尤其后者首次證明了口服SERD在降低早期乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險上，顯著優(yōu)于標準內(nèi)分泌治療，覆蓋了約55%的輔助治療人群。

最終persevERA三期研究仍未能達到主要終點，無法顯著改善患者的無進展生存期（PFS）。這意味著，它無法證明自己比現(xiàn)有的激素療法更好，失去了成為一線治療首選藥物的可能。

這并非Giredestrant首次遭遇挫折。早在2022年，其用于晚期乳腺癌二線治療的二期acelERA研究就曾錯失主要終點，當時羅氏選擇繼續(xù)推進多項三期試驗，并取下了兩項勝利的成果。但這一次一線臨床的失利，讓市場對其成為乳腺癌“新王牌”的預(yù)期產(chǎn)生了分歧。

市場的預(yù)期分歧

目前，Giredestrant憑借evERA試驗的亮眼數(shù)據(jù)，已向FDA提交上市申請，鎖定二線治療市場，后續(xù)也即將申報輔助治療適應(yīng)癥。

只不過，關(guān)于Giredestrant遠期銷售空間，以及羅氏此前的預(yù)期，海外分析師出現(xiàn)了明顯分歧。

悲觀者如Jefferies分析師Michael Leuchten，認為這徹底打破了Giredestrant數(shù)十億美元銷售預(yù)期，并將其峰值調(diào)整為12億瑞士法郎（約15億美元）。

而此前，有分析師認為Giredestrant的全球銷售額有望沖擊100億美元，甚至更高。羅氏也對其信心滿滿，盡管公司官方給出的峰值銷售指引是“超過30億美元”，但管理層的實際預(yù)期要高得多。羅氏CEO在電話會上多次強調(diào)、重申Giredestrant成為ER新一線藥物，尤其是在輔助用藥領(lǐng)域的廣闊前景。

當然，此次一線臨床失敗后，樂觀者依然存在，如Barclays分析師則認為市場尚未充分定價Giredestrant輔助治療的商業(yè)潛力，預(yù)計其在輔助治療領(lǐng)域的年銷售峰值將達65億美元。

因此，這場分歧的核心，聚焦于Giredestrant的輔助治療潛力，以及羅氏對其商業(yè)核心的定位。

羅氏強調(diào)lidERA試驗的成功才是giredestrant真正的商業(yè)核心，將市場注意力從一線失利轉(zhuǎn)移至輔助治療的優(yōu)勢上。

其信心源自lidERA試驗的核心數(shù)據(jù)。在輔助治療領(lǐng)域，Giredestrant在無浸潤性疾病生存期（IDFS）方面顯示出統(tǒng)計學(xué)顯著且具有臨床意義的改善，相對于標準內(nèi)分泌治療，風(fēng)險比為0.7；且無CDK4/6抑制劑相關(guān)副作用。更關(guān)鍵的是，這是首個在輔助治療中證明優(yōu)于標準內(nèi)分泌治療的口服SERD藥物，打破了輔助治療領(lǐng)域20年以來無新藥突破的瓶頸。

并且，羅氏強調(diào)在高達200-300億美元的ER+乳腺癌市場中，輔助治療（包括初始治療和維持治療）占比高達三分之二，是比一線治療更廣闊的細分市場。在總生存期方面，盡管目前數(shù)據(jù)尚不成熟，但已觀察到積極趨勢，若后續(xù)數(shù)據(jù)持續(xù)完善，將進一步強化其在輔助治療領(lǐng)域的競爭力。

更重要的是，羅氏曾強調(diào)，輔助治療和一線治療是截然不同的治療場景，患者人群、治療目標、臨床需求均存在差異，persevERA試驗的失敗，并不影響Giredestrant在輔助治療領(lǐng)域的臨床價值，其有機會真正成為輔助治療領(lǐng)域新的標準治療方案。

畢竟，lidERA輔助治療的陽性數(shù)據(jù)是實打?qū)嵉?，且是口服SERD領(lǐng)域的首個突破，具備差異化競爭優(yōu)勢。

早期市場的較量開始了

即便已經(jīng)在二線、輔助治療領(lǐng)域取得亮眼數(shù)據(jù)，也不代表能在一線治療中復(fù)制成功。腫瘤疾病的復(fù)雜性、患者人群的差異、聯(lián)合用藥的相互作用，都可能讓試驗結(jié)果出現(xiàn)變數(shù)。

這并不只是Giredestrant需要面對的現(xiàn)實，而是創(chuàng)新藥研發(fā)的賭桌上，從來沒有永遠的贏家，關(guān)鍵在于，如何把握住難得的成功。

需要說明的是，在早期乳腺癌輔助治療中取得臨床突破十分不易。當前乳腺癌輔助治療雖存在長期用藥的安全性問題，但標準方案已將療效基線拉到極高水平：ER+/HER2-患者，術(shù)后標準內(nèi)分泌治療5年無病生存率可達85%-95%。

這更能凸顯Giredestrant的lidERA試驗成功的意義。只不過，爭議依然存在，輔助治療的商業(yè)潛力，是否會受到persevERA試驗結(jié)果的拖累？

此前，業(yè)內(nèi)就對此爭論不休。而如今市場也在擔憂，一線試驗的失敗，可能會影響醫(yī)生和市場對該藥整體臨床價值的判斷，進而影響其輔助治療領(lǐng)域的市場滲透。

這也是Michael Leuchten悲觀的根源。其認為Giredestrant未能顯示出與CDK4/6抑制劑聯(lián)用時的額外獲益，這會削弱早期coopERA、evERA和lidERA研究中的積極信號。

未來Giredestrant能否撐起羅氏的期待，取決于兩個關(guān)鍵點：一是輔助治療數(shù)據(jù)的持續(xù)穩(wěn)定性，二是其在輔助治療領(lǐng)域的獲批及市場滲透速度。

畢竟，乳腺癌作為兵家必爭之地，口服SERD賽道的競爭只會愈發(fā)激烈，尤其是在乳腺癌早期市場。

此前，禮來腫瘤業(yè)務(wù)總裁也表示輔助治療才是口服SERD類藥物的真正目標領(lǐng)域。在Imlunestrant放棄二線廣泛適應(yīng)癥后，禮來將口服SERD的未來押注于輔助治療領(lǐng)域，正在開展的Ember-4試驗，已完成8000名患者招募，是其史上最大規(guī)模的腫瘤臨床試驗。

輔助治療的臨床研究，隨訪周期極長，通常需要隨訪5年。因此，禮來能否拿下輔助治療還需要時間的驗證。

禮來之外，阿斯利康的Camizestrant也在持續(xù)推進研發(fā)，不僅取得了一線治療3期（SERENA-6）的關(guān)鍵突破，也在積極推進ER+/HER2-早期乳腺癌的研究。

在這樣的格局下，Giredestrant必須加快速度，鞏固其先發(fā)優(yōu)勢。在更遠的未來，誰能成為真正的贏家，仍需臨床數(shù)據(jù)的終極檢驗與PK。

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