降壓藥用盡仍不達標？除了原醛癥，這個原因90%的醫生想不到

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低腎素高血壓查了原醛，結果正常，怎么回事？

撰文：醫學界報道組

在內分泌科和高血壓門診，我們經常遇到這樣的患者：血壓顯著升高，多種降壓藥聯合治療仍不達標；化驗顯示腎素水平被抑制，但醛固酮正常或偏低。按照常規思路，低腎素高血壓首先考慮原醛癥，可這些患者的醛固酮結果并不支持。

這類患者往往被歸入“原發性高血壓”的范疇，繼續調整降壓方案，效果依然有限。那么，他們血壓難控的真正原因究竟是什么？

近期，Nature發表了一篇關于低腎素高血壓病因的重磅綜述（圖1）[1]。綜述指出，部分被歸為“原發性高血壓”的患者，尤其是那些腎素水平被抑制卻醛固酮正常的難治性病例，其真正的病因可能是11β-羥基類固醇脫氫酶2（11β-HSD2）的部分功能缺陷，導致皮質醇“冒充”醛固酮過度激活鹽皮質激素受體（MR），即非經典表觀鹽皮質激素過多（NC-AME）。這為我們理解和管理低腎素高血壓提供了全新視角。

圖1 研究截圖

從罕見病到常見機制：認識11β-HSD2的部分缺陷

要理解NC-AME，需要先了解一個關鍵酶——11β-羥基類固醇脫氫酶2（11β-HSD2）。這個酶的主要工作是“保護”鹽皮質激素受體（MR）。正常情況下，血液中皮質醇濃度遠高于醛固酮，如果沒有11β-HSD2，皮質醇就會大量占據MR，引發水鈉潴留和高血壓。11β-HSD2的作用正是將皮質醇轉化為無活性的可的松，確保MR只被醛固酮激活。

經典表觀鹽皮質激素過多（AME）是一種極其罕見的遺傳病，由HSD11B2基因雙等位突變導致11β-HSD2完全失活。患者在嬰幼兒期即出現嚴重高血壓、低血鉀，預后極差。而本文討論的NC-AME，則是11β-HSD2的“部分”功能缺陷。

這種部分缺陷的臨床表現更加隱匿，但遠比經典AME常見。它不會導致極早期的重癥高血壓，而是以早發的2級或3級高血壓為主要表現，且對常規降壓治療反應不佳。這正是那些讓我們感到棘手的“難治性高血壓”患者。

診斷線索：皮質醇/可的松比值是關鍵指標

那么，如何在臨床上識別NC-AME？綜述給出了清晰的生化診斷框架：

首先，最核心的指標是血清皮質醇/可的松比值>4.4。由于11β-HSD2活性下降，皮質醇轉化為可的松的過程受阻，導致血液中皮質醇相對升高、可的松相對降低，比值升高。這是反映11β-HSD2功能狀態最直接的指標。

其次，患者常表現為血漿腎素活性被抑制（<1.0ng/mL/h），這與MR被過度激活是一致的。同時可能伴有皮質醇水平偏低（<58nmol/L或2.1μg/dL），這是由于部分皮質醇被“消耗”在激活MR上？還是存在更復雜的反饋調節機制？目前尚不完全清楚，但這一現象已被多個研究證實。

此外，尿鉀排泄增加也常見，但低血鉀并非診斷必要條件，NC-AME的低血鉀發生率遠低于經典AME。

基于這些指標的一項人群研究顯示，在高血壓成人中，約7%符合NC-AME的生化模式。這意味著，每100個高血壓患者中，可能有7個被誤診為原發性高血壓，而他們其實患有NC-AME。

病因譜擴展：不僅是遺傳，環境因素同樣關鍵

認識到這種狀態的存在，接下來的關鍵問題是：它從何而來？又該如何應對？

NC-AME與傳統單基因疾病的最大區別在于其多因素病因。綜述指出，11β-HSD2活性下降可由多種因素疊加導致：

• 遺傳背景：HSD11B2基因的雜合多態性，可能使個體對酶功能抑制更敏感。

• 表觀遺傳修飾：基因啟動子區CpG島甲基化、特定microRNA下調，均可影響酶的表達水平。

• 環境暴露：這是最值得臨床關注的部分。外源性物質如甘草酸（常見于甘草糖、某些中藥）、雙酚A（塑料制品）、唑類抗真菌藥；內源性“甘草酸樣因子”；以及慢性腎功能不全，均可直接抑制11β-HSD2活性。

這意味著，NC-AME可能是一種“獲得性”或“環境誘發性”狀態，而非一成不變的遺傳缺陷。這也提示我們，詢問患者的飲食習慣、用藥史、職業暴露，可能成為診斷的重要線索。

治療策略：MRA為何有效？皮質醇就是答案

理解病因后，治療邏輯就變得清晰起來。既然核心問題是MR被皮質醇過度激活，那么鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）就是最直接的解決方案。

綜述指出，PATHWAY-2研究已經為這一策略提供了有力證據。在這項針對難治性高血壓的經典試驗中，螺內酯的降壓效果優于比索洛爾和多沙唑嗪。研究將其歸因于對醛固酮的阻斷。

而綜述也提出了另一種解讀：那些對螺內酯反應良好的低腎素患者，可能正是NC-AME患者——他們的高血壓由皮質醇驅動，而螺內酯恰好阻斷了皮質醇的作用。

因此，MRA不僅是原醛癥的一線選擇，也應成為NC-AME的首選治療。臨床可選的藥物包括：

• 螺內酯：經典選擇，證據充分，但需注意抗雄激素副作用

• 依普利酮：選擇性更高，副作用更少

• 非奈利酮：新型非甾體類MRA，心腎保護作用更突出，適用于合并靶器官損害者

對于確診或高度懷疑NC-AME的患者，MRA應作為核心治療藥物加入方案。其他探索中的策略包括阿米洛利、小劑量糖皮質激素（抑制ACTH從而減少皮質醇產生）、11β-羥化酶抑制劑等，但目前證據有限，暫不作為常規推薦。

總結：重塑低腎素高血壓的診療路徑

NC-AME的提出，打破了原發性高血壓與繼發性高血壓的傳統二分法。它提醒我們，在低腎素高血壓的鑒別診斷中，除了考慮原醛癥，還應關注皮質醇代謝這個“盲區”。

對于臨床醫生而言，這意味著兩個層面的行動：

• 診斷層面：對于難治性高血壓、早發性高血壓、或低腎素但醛固酮不高的患者，應考慮檢測血清皮質醇/可的松比值。如果比值>4.4，應高度懷疑NC-AME。

• 治療層面：對于這類患者，MRA應作為核心治療藥物。即使醛固酮正常，MRA同樣有效，因為其靶點正是病理機制的核心——被皮質醇過度激活的鹽皮質激素受體。

約7%的高血壓患者可能因此獲益于精準的MRA治療。將皮質醇代謝評估納入高血壓診療體系，將幫助我們撥開“原發性高血壓”的迷霧，實現從“經驗性用藥”到“機制性治療”的跨越，為這部分長期被忽視的患者提供真正的精準醫療。

互動提問

您在臨床遇到低腎素、難治性高血壓但原醛篩查陰性的患者時，常規的下一步診療方案是什么？是否會考慮檢測皮質醇/可的松比值？歡迎在留言區分享您的經驗。

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參考文獻：

[1].Carvajal, C.A., Tapia-Castillo, A., Uslar, T. et al. Driving hypertension: non-classic apparent mineralocorticoid excess. Nat Rev Endocrinol 22, 131–132 (2026). https://doi.org/10.1038/s41574-025-01209-6

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責任編輯：銀子

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