Brain?|?王子龍團(tuán)隊(duì)揭示脊髓水平NPY-NPY1R環(huán)路對(duì)阿片類藥物鎮(zhèn)痛及副作用的調(diào)控機(jī)制

慢性疼痛是影響患者生活質(zhì)量的重要疾病負(fù)擔(dān)，臨床治療中仍面臨療效不足與副作用并存的困境。阿片類藥物因鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)而被廣泛應(yīng)用，但長(zhǎng)期使用常伴隨耐受和阿片誘導(dǎo)性痛覺(jué)過(guò)敏等問(wèn)題，限制了其持續(xù)應(yīng)用【1】。嗎啡主要通過(guò)激活 μ- 阿片受體（ μ opioid receptor ， MOR ）發(fā)揮作用【2, 3】，而 MOR 在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分布廣泛，不同神經(jīng)元群體上的 MOR 可能承擔(dān)并不相同的功能【4】。 盡管近年來(lái)對(duì) MOR 在阿片鎮(zhèn)痛和耐受中的作用認(rèn)識(shí)已取得顯著進(jìn)展【5, 6】， 但在脊髓水平， MOR 對(duì)疼痛調(diào)控的神經(jīng)元特異性作用仍然知之甚少。

近日 ， 南方科技大學(xué)王子龍研究團(tuán)隊(duì)在 Brain 雜志 上 發(fā)表 了 題為

Distinct contribution of spinal Neuropeptide Y

and

NPY1R neurons to morphine analgesia

研究首先發(fā)現(xiàn)，脊髓給予 NPY （ Neuropeptide Y ） 可以在多種疼痛模型中 協(xié)同 增強(qiáng)嗎啡的鎮(zhèn)痛效果，而這一作用依賴于 NPY1R 。進(jìn)一步的解剖學(xué)分析顯示， MOR 在脊髓背角的 NPY? 神經(jīng)元和 NPY1R? 神經(jīng)元中均有表達(dá)，為后續(xù)功能分化提供了細(xì)胞基礎(chǔ)。

隨后，研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合化學(xué)遺傳學(xué)、條件性敲除和電生理記錄，系統(tǒng)比較了兩類神經(jīng)元的作用差異。結(jié)果表明， NPY? 神經(jīng)元和 NPY1R? 神經(jīng)元在疼痛調(diào)控中具有相反功能：前者主要參與抑制痛覺(jué)傳遞，而后者則在特定條件下承擔(dān)不同的下游調(diào)控角色。更重要的是， MOR 在這兩類細(xì)胞中的作用也表現(xiàn)出明顯分化： 敲 除 NPY? 神經(jīng)元上的 MOR 會(huì)增強(qiáng)嗎啡鎮(zhèn)痛并減輕耐受，而 敲 除 NPY1R? 神經(jīng)元上的 MOR 則會(huì)削弱嗎啡鎮(zhèn)痛。該結(jié)果說(shuō)明，嗎啡在脊髓中的作用并不是單一方向的抑制，而是在不同神經(jīng)元群體中產(chǎn)生了方向不同甚至相互制衡的調(diào)控效應(yīng)。

在機(jī)制層面，研究發(fā)現(xiàn)炎癥狀態(tài)下 NPY? 和 NPY1R? 神經(jīng)元的興奮性均明顯升高，而嗎啡可抑制這兩類神經(jīng)元的高興奮性。但由于 NPY? 神經(jīng)元本身屬于抑制性中間神經(jīng)元，嗎啡對(duì)其抑制反而削弱其對(duì)下游環(huán)路的 抑制 作用，從而對(duì)鎮(zhèn)痛產(chǎn)生一定抵消。進(jìn)一步的突觸功能結(jié)果支持了這一觀點(diǎn)：?jiǎn)岱瓤赏ㄟ^(guò)作用于 NPY? 神經(jīng)元上的 MOR ，減少其對(duì) NPY1R? 神經(jīng)元的抑制性輸入，形成一種 “ 去抑制 ” 效 應(yīng)。這提示，阿片類 藥物在脊髓局部并非只單純抑制痛覺(jué)信號(hào)，也可能同時(shí)解除某些抑制性控制，從而影響整體鎮(zhèn)痛結(jié)局。

此外，該研究還表明， NPY 信號(hào)不僅能夠增強(qiáng)嗎啡鎮(zhèn)痛，還能在急性和慢性給藥條件下緩解阿片誘導(dǎo)的耐受和痛覺(jué)過(guò)敏，提示靶向 NPY–NPY1R 系統(tǒng)可能有助于優(yōu)化阿片類藥物的使用效果。

綜上所述，該研究系統(tǒng)揭示了脊髓 背角 中 NPY + 神經(jīng)元和 NPY1R + 神經(jīng)元對(duì)嗎啡鎮(zhèn)痛的差異化貢獻(xiàn)， 提出了阿片藥物通過(guò) NPY–NPY1R 微環(huán)路產(chǎn)生雙向調(diào)控的新機(jī)制 ： 嗎啡作用于 脊髓 N PY? 神經(jīng)元上的 MOR 去抑制下游 NPY1R 痛覺(jué)環(huán)路； 而 嗎啡與 NPY 協(xié)同作用于 NPY1R? 神經(jīng)元上的 MOR 和 NPY1R ，抑制痛覺(jué)信號(hào)傳遞。 該工作不僅加深了對(duì)脊髓阿片鎮(zhèn)痛機(jī)制的理解，也為開(kāi)發(fā) “ 增強(qiáng)鎮(zhèn)痛、降低副作用 ” 的聯(lián)合干預(yù)策略提供了新的理論依據(jù)。

南方科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)系助理教授王子龍為該論文的通訊作者。南方科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 22 級(jí)博士研究生武怡菲為該論文的第一作者。南方科技大學(xué)為論文第一單位。

https://academic.oup.com/brain/advance-article/doi/10.1093/brain/awag077/8497229

王子龍課題組長(zhǎng)期致力于痛覺(jué)與癢覺(jué)等感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)疾病機(jī)制研究、靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)及藥物研發(fā)。因發(fā)展需要，現(xiàn)公開(kāi)招聘博士后2名。具體招聘信息見(jiàn)：https://faculty.sustech.edu.cn/?cat=11&tagid=wangzl6&iscss=1&snapid=1&go=1 歡迎有意向者投遞簡(jiǎn)歷。

簡(jiǎn)歷投遞（ 有意者請(qǐng)將個(gè)人簡(jiǎn)歷等材料發(fā)至 ）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或掃描二維碼投遞簡(jiǎn)歷

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Corder G, Castro DC, Bruchas MR, Scherrer G. Endogenous and Exogenous Opioids in Pain .Annu Rev Neurosci2018; 41:453-473.

2. Wang Z, Jiang C, He Q, Matsuda M, Han Q, Wang K, et al. Anti-PD-1 treatment impairs opioid antinociception in rodents and nonhuman primates .Sci Transl Med2020; 12(531).

3. Basbaum AI, Bautista DM, Scherrer G, Julius D. Cellular and molecular mechanisms of pain .Cell2009; 139(2):267-284.

4. Zhang XY, Dou YN, Yuan L, Li Q, Zhu YJ, Wang M, et al. Different neuronal populations mediate inflammatory pain analgesia by exogenous and endogenous opioids .Elife2020; 9.

5. Corder G, Tawfik VL, Wang D, Sypek EI, Low SA, Dickinson JR, et al. Loss of mu opioid receptor signaling in nociceptors, but not microglia, abrogates morphine tolerance without disrupting analgesia .Nat Med2017; 23(2):164-173.

6. Fatt MP, Zhang MD, Kupari J, Altinkok M, Yang Y, Hu Y, et al. Morphine-responsive neurons that regulate mechanical antinociception .Science2024; 385(6712):eado6593.

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。