MIT科研團隊《Nature》發文，一作入職南京大學

3月10日，麻省理工學院化學系Alison E. Wendlandt副教授為唯一通訊作者在全球頂尖期刊《Nature》發表了題為“Alcohol group migration by proximity-enhanced H atom abstraction”的研究論文。麻省理工學院是本文的第一完成單位。本文的第一作者是麻省理工學院博士后徐騫（現入職南京大學化學學院）。麻省理工學院化學系Alison E. Wendlandt教授團隊完成了這項具有突破性意義的有機合成領域研究，為分子結構編輯提供了全新策略。

TOP小編了解到，徐騫于2014~2018年就讀于南京大學化學化工學院，獲得理學學士學位（導師：俞壽云教授）。

徐騫第一單位是麻省理工學院，第二單位是南京大學

傳統有機合成中，醇基精準遷移長期缺乏高效解決方案，現有方法多局限于酶催化體系，應用范圍受到極大限制。針對這一核心難題，麻省理工學院化學系的Wendlandt教授團隊提出全新策略，通過鄰近效應增強氫原子攫取，成功實現醇基的精準、可控遷移，有效突破了傳統技術的局限，為有機合成領域相關研究提供了全新思路。

分子結構的細微調整往往會引發分子功能的根本性變化，而傳統化學合成中，若要實現官能團的位點調整，往往需要對目標分子進行完全重新合成，不僅耗時費力，還會大幅增加分子設計與合成的成本，這一痛點長期困擾著有機合成、藥物研發等相關領域。近年來，分子微擾編輯方法不斷發展，原子取代、立體中心反轉等技術逐步成熟，但針對醇基這一常見官能團的精準遷移，始終缺乏高效、通用的解決方案——此前已有的羥基遷移方法多局限于酶催化體系，依賴復雜的氫鍵網絡穩定過渡態，難以通過小分子催化劑復現，極大限制了其應用范圍。

針對這一核心難題，Alison E. Wendlandt教授團隊經過長期探索，提出了一種通過鄰近效應增強的氫原子攫取實現醇基遷移的全新編輯策略，成功實現了常見醇官能團向鄰近位點的精準遷移，且具備可預測的區域選擇性和立體選擇性，從根本上突破了傳統方法的局限。該反應在激發態十鎢酸鹽陰離子催化的可逆氫原子轉移（HAT）條件下完成，核心通過1,2-酰氧基自由基遷移步驟實現，而底物與試劑之間非共價相互作用產生的鄰近效應，巧妙解決了極性不匹配位點難以高效形成自由基的關鍵瓶頸，讓遷移反應得以高效、可控地進行。

作為第一作者，徐騫博士在該研究中承擔了核心實驗設計與驗證工作，主導完成了底物篩選、反應條件優化、機理探究等關鍵環節，為研究成果的落地奠定了堅實基礎。實驗中，研究團隊以對映體富集的(R)-2b為起始原料，經標準30小時反應后，產物2c仍保持良好的對映選擇性（93:7 e.r.），較短反應時間下對映特異性更高，證明了該方法在立體選擇性控制上的優勢；在克級規模反應中，分離收率達到80%，且立體構型保持穩定，經堿性條件下酯基輔助基的定量水解可獲得游離醇，進一步驗證了該方法的實用性。

為深入揭示反應機理，研究團隊開展了系統的機理研究與理論計算。通過哈米特實驗發現，σp+參數與log(kx/kH)值呈顯著負斜率線性相關，表明決速過渡態存在正電荷積累，與高度電荷分離的自由基遷移步驟特征一致；密度泛函理論（DFT）計算則定位了兩個近簡并的過渡態結構，分別對應協同的三元環與五元環自由基遷移過程，兩種構型中苯基與甲基取代基的反式排布在能量上更具優勢，與實驗結果形成完美呼應。此外，研究還發現中性吡啶片段遷移的過渡態能量顯著更高，凸顯了路易斯酸活化的加速效應，同時排除了分步反應路徑的可能性，明確了協同自由基遷移的核心機制。

在底物適用范圍研究中，研究團隊評估了一系列仲醇和叔醇衍生物，發現成功遷移通常發生在從活化位點（如仲芐基、叔碳位）向非活化位點（如仲脂肪位）的轉移，這一特性源于自由基穩定性梯度驅動的熱力學控制，有效避免了“過度遷移”的發生，確保了產物的高選擇性。其中，帶有不同電子取代基的仲芐基醇衍生物均能順利反應，產率在42%-75%之間；線性和環狀叔醇衍生物（5-12元環大小）也能高效轉化為相應的鄰位仲酯產物，展現出廣泛的底物兼容性。盡管目前該方法在非活化仲碳位點的遷移上仍存在局限性，但這一特性反而為復雜體系中的產物選擇性提供了保障，進一步提升了方法的實用價值。

該研究的核心價值不僅在于實現了醇基遷移的技術突破，更在于為有機合成提供了全新的合成邏輯。研究團隊探索發現，將這種醇基遷移策略與經典醇基引入方法相結合，可形成兩階段合成邏輯，為獲取非經典氧化模式提供了形式化途徑——這類氧化模式原本難以通過傳統方法獲得，在藥物先導化合物優化、代謝譜分析及催化劑開發等領域具有重要意義。例如，研究團隊以對映純(S)-氧化苯乙烯為原料，經有機銅酸鹽加成、酯化、遷移及脫保護等步驟，成功獲得具有良好對映選擇性的擬對稱手性同芐基醇，而這類化合物通過現有對映面區分方法難以實現獨立對映選擇性合成。

作者簡介

Alison Wendlandt，現任麻省理工學院化學系副教授。出生于科羅拉多州，本科就讀于芝加哥大學獲得理學學士學位，2015年在威斯康星大學麥迪遜分校獲得博士學位，后在哈佛大學從事博士后研究工作。2018年入職麻省理工學院。致力于新型選擇性催化反應的開發和機理闡明。

徐騫，出生于湖北十堰。現任南京大學化學學院助理教授，國家海優，本科就讀于南京大學獲得理學學士學位，后在明尼蘇達大學雙城分校獲得博士學位，2024年期在麻省理工學院從事博士后研究工作。在博后期間開發幾種無熱、無試劑、無添加劑的環加成反應來生成反應性中間體，并研究了它們的結構和反應性。

撰文：奔向大自然

編輯：艾克旦

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