可抑制腹膜轉移！復旦大學附屬中山醫院/復旦大學合作發文：治療胃癌腹膜轉移的有效藥物

近日，復旦大學附屬中山醫院/復旦大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“In Vivo CRISPR Screening Identifies the Glutamate Receptor GRIA2 as Promoting Peritoneal Metastasis of Gastric Cancer via Calcium-Dependent β-Catenin Activation”，本研究中，通過體內全基因組 CRISPR/Cas9 篩選，研究人員發現 GRIA2是腹膜轉移的關鍵驅動因素。GRIA2 以谷氨酸依賴的方式促進胃癌細胞遷移、侵襲、干性和與間皮細胞的黏附。單細胞 RNA 測序顯示，癌相關成纖維細胞是腹膜微環境中谷氨酸的主要來源，這建立了一個旁分泌軸，增強了 GRIA2 驅動的轉移。用 NBQX 和藥物抑制 AMPA 受體可抑制細胞系衍生和患者來源的類器官異種移植（PDOX）小鼠模型中的腹膜轉移。這些發現表明，GRIA2 是一種新的治療靶點，AMPA 受體拮抗劑有望成為治療胃癌腹膜轉移的藥物。

胃癌腹膜轉移：現狀、挑戰與機制探索

01

胃癌（GC）在全球范圍內是致死率排名第四的惡性腫瘤。腹膜是胃癌最常見的轉移擴散模式，也是術后復發的主要部位。在基于人群的研究中，約 10% 至 21% 的患者在初次診斷時已存在腹膜轉移（PM）。不幸的是，這種病癥的中位生存期僅為 3 至 6 個月。盡管現代多模式策略——如減瘤手術聯合腹腔熱灌注化療（HIPEC）——在部分研究中顯示出了生存獲益，但大規模隨機試驗尚未證實總體生存率有顯著提高。因此，目前的治療模式似乎仍顯不足。深入了解胃癌腹膜擴散的分子機制以及發現可實施的治療靶點仍至關重要。盡管進行了大量研究，但胃癌腹膜轉移的分子機制仍僅部分明確。

臨床腹膜轉移瘤中 GRIA2 表達升高與 Wnt 信號激活及不良預后相關

02

為評估 GRIA2 表達在胃癌腹膜轉移中的臨床相關性，研究人員對 51 例胃癌患者的腹膜轉移瘤組織進行了 GRIA2 免疫熒光染色。有趣的是，76%的胃癌腹膜轉移病灶中 GRIA2 高表達。免疫組化分析顯示，GRIA2 高表達的腹膜轉移病灶中β-連環蛋白和磷酸化 GSK-3β（Ser9）水平升高。GRIA2 表達與β-連環蛋白（R2 = 0.4807，p < 0.0001）和 p-GSK-3β Ser9（R2 = 0.4239，p < 0.0001）水平呈正相關。這些結果表明，GRIA2、β-連環蛋白和 p-GSK-3β（Ser9）在胃癌腹膜轉移中共同升高。隨后，研究人員分析了腹膜轉移病灶中 GRIA2 表達是否與患者生存相關。在中山醫院的胃癌腹膜轉移患者隊列（n = 51）中，GRIA2 高表達患者的生存期明顯短于 GRIA2 低表達患者。

這些臨床數據表明，胃癌腹膜轉移灶中 GRIA2 的表達與 Wnt/β-連環蛋白通路的激活相關，并且與胃癌腹膜轉移患者的不良預后有關。

臨床腹膜轉移瘤中 GRIA2 表達升高與 Wnt 信號激活及不良預后相關

結論

03

本研究定義了一個 GRIA2 - 鈣離子 - GSK - 3β - β - 連環蛋白信號軸，該軸驅動胃癌腹膜播散，并確定了阻斷 AMPA 受體作為潛在的治療策略，其中 GRIA2 既可作為治療靶點，又可作為預后生物標志物。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202521746

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