從罕見病到千億慢病：AOC如何重塑小核酸藥物格局？

回顧小核酸藥物的發展史，GalNAc偶聯技術的成熟具有里程碑意義。通過特異性結合肝細胞表面的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR），GalNAc系統實現了高效的肝臟靶向遞送，并促成了Inclisiran、Vutrisiran等管線的成功。然而，隨著肝臟靶點研發競爭的加劇，如何將帶有強負電荷、大分子量且難以自主穿透細胞膜的寡核苷酸高效遞送至肝外組織，成為小核酸領域拓寬適應癥邊界的核心痛點。

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AOC已經臨床驗證，成藥在即

傳統的LNP在肝外遞送中面臨系統性暴露量大、靶向性較弱及潛在肝脾毒性的問題，難以滿足慢性病長期給藥的安全性要求。為解決這一瓶頸，抗體寡核苷酸偶聯物（Antibody-Oligonucleotide Conjugate, AOC）技術逐漸走向前臺。AOC利用單克隆抗體或其片段的組織特異性結合能力，攜帶siRNA、ASO、PMO等小核酸藥物進入特定靶細胞，可實現小核酸對靶組織的精準基因調控。

AOC的結構

以Avidity Biosciences和Dyne Therapeutics為代表的企業在強直性肌營養不良和面肩肱型肌營養不良癥的早期臨床試驗中公布了積極數據，證實了AOC能夠實現具有臨床意義的肌肉組織靶基因敲低。

根據Avidity發表在NEJM的del-desiran I/II期臨床數據，與基線相比，1mg/kg、2mg/kg、4mg/kg組肌肉中DMPK mRNA水平分別下降46%、44%、37%，而安慰劑組微升0.9%；同時RNA剪接異常顯著改善：2mg/kg、4mg/kg組的剪接異常綜合評分分別降低17%、16%；此外，在代表患者實際生活能力的臨床指標上，del-desiran的高劑量組也展現出明顯的改善趨勢。

這標志著AOC技術已完成初步的概念驗證，Avidity的三款AOC藥物也均已進入注冊臨床，其中del-zota、del-desiran均有望在今年遞交BLA。從所用的抗體來看，現在絕大部分還是通過轉鐵蛋白受體1（TfR1）抗體作為遞送載體，無論是肌肉組織靶向還是需要跨越BBB的CNS靶向AOC，均采用這種方式；除此之外，Ionis和Talac則分別有1款CD29靶向的AOC，用于治療實體瘤。

表，部分在研的AOC管線

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AOC與ADC的異同

盡管在基本結構（抗體-連接子-載荷）上高度相似，但由于有效載荷的作用機制存在本質不同，AOC在分子設計與PK/ PD優化上，遵循著與ADC截然不同的研發邏輯。ADC的載荷通常為高細胞毒性小分子（如微管蛋白抑制劑或Topi），其核心訴求是利用抗體的靶向性拓寬治療窗口，藥物進入溶酶體釋放后誘導腫瘤細胞凋亡；而AOC的載荷（siRNA或ASO）本身無細胞毒性，其機制是在轉錄或轉錄后水平沉默靶基因或調控RNA剪接，其有效性高度依賴于靶細胞內部的高效攝取與長期滯留。

ADC發揮藥效的常規路徑是抗原-抗體復合物被內吞入溶酶體后，在酸性或酶解環境下釋放小分子毒素。但對于AOC而言，富含核酸酶的溶酶體環境會導致寡核苷酸快速降解。因此，AOC設計的最大技術壁壘在于內體逃逸。寡核苷酸必須在內體/溶酶體完全降解前，突破內體膜屏障進入細胞質（siRNA的作用位點）或細胞核（ASO的作用位點）。這要求其Linker不僅需要具備在特定環境下斷裂的穩定性，還需通過特定的化學修飾或空間構象設計，促進內體膜的失穩與穿透。目前，內體逃逸效率仍是決定各家AOC平臺臨床有效性的核心變量，目前逃逸效率普遍不足1%。

小核酸的內體逃逸

在ADC領域，提高DAR值以增加單位抗體攜帶的毒素量是提升殺傷力的常見策略，但該邏輯在AOC中面臨極大約束，一條典型的siRNA分子量約為13-14 kDa，且攜帶高密度的負電荷。若在單個抗體上偶聯過多核酸分子，會導致抗體表面等電點顯著改變，進而增加網狀內皮系統的非特異性清除率，大幅縮短藥物半衰期。此外，高分子量核酸帶來的空間位阻會顯著降低抗體對靶抗原的親和力。基于臨床前與早期臨床的驗證，當前主流AOC分子的DAR值通常被嚴格控制在1至3的低水平區間，以在載藥量和體內循環穩定性之間取得平衡。

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TfR1靶向AOC實現肌肉和CNS遞送

目前行業內最成熟的AOC遞送靶點為TfR1，TfR1在骨骼肌、心肌和血腦屏障內皮細胞上高表達，且具備高頻的內吞與膜回收循環機制，為跨膜轉運提供了天然通道，可以實現向肌肉和中樞神經系統的小核酸遞送。基于對藥物組織滲透性、半衰期和受體動力學的不同考量，全球頭部AOC企業在抗體形式和技術路線上呈現出明顯的分化。

代表性AOC企業及核心技術平臺

Avidity與Dyne的技術路線差異，反映了行業對AOC藥代動力學（PK）與組織滲透效率的兩種評估標準。

Avidity選擇全長單抗，其策略側重于系統暴露量的維持。全長抗體分子量大，約150 kDa，擁有完整的Fc段，可通過FcRn介導的循環機制，在血液中維持長達數周的半衰期。由于人體骨骼肌總體量龐大，Avidity的假說在于，必須維持持久的高血藥濃度梯度，才能實現核酸分子向肌肉組織的有效分布。在現有AOC的基礎上，Avidity進一步的對抗體和偶聯的siRNA進行了修飾以開發下一代AOC藥物，猴體內數據顯示，其遞送效率相比臨床在研分子提升超30倍。

Avidity的AOC平臺

Dyne的FORCE平臺則采用Fab片段，其策略側重于受體動力學優化與組織穿透性。首先，全長單抗呈二價結構，與細胞表面的TfR1結合時易引發受體交聯，這通常會導致TfR1被引導至溶酶體降解，而非循環回細胞表面。Dyne的單價Fab設計旨在避免受體交聯，保證TfR1在完成遞送后能持續回到膜表面執行內吞功能。其次，Fab片段去除了Fc段，分子量降至約50 kDa，理論上能更有效地穿透肌肉纖維間的物理屏障。盡管其半衰期短于全長單抗，但Dyne的早期臨床數據證明了其在組織敲低率上的效率。

Dyne的單價Fab遞送平臺

Denali的TransportVehicle平臺則另辟蹊徑，保留了全長抗體的骨架，但在其Fc段工程化改造出了一個針對遞送受體（如TfR1或新一代的CD98hc）的中/低親和力結合位點。這種對親和力的精確調控使得分子既能在血液腔側有效捕獲轉運受體，又能在穿透內皮細胞到達腦實質側后順利解離，實現真正的跨屏障遞送，保證了受體的持續循環利用。

盡管這種全長雙價結構分子量較大，但Denali憑借對受體結合動力學的重塑，成功打破了腦遞送的物理屏障。其臨床及猴體內數據顯示，TV平臺能將大分子的腦暴露量較傳統單抗提升10至30倍以上，在Hunter綜合征、阿爾茨海默病等CNS疾病中實現了顯著的中樞靶點敲低和底物清除。

Denali的TransportVehicle平臺

長遠來看，全長單抗與片段化抗體孰優孰劣，還需通過大樣本的III期臨床試驗在長期療效、給藥頻率依從性及免疫原性等方面進行最終驗證。

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從局部罕見病向系統性慢病的演進

AOC技術的商業價值在于其作為平臺型技術的延展性。隨著遞送效率的驗證，AOC的適應癥開發正呈現出由淺入深、由罕見病向大病種慢病拓展的清晰階梯路徑。

骨骼肌是AOC首個肝外遞送靶組織，原因在于TfR1受體豐度高且肌肉血管通透性相對較好。以強直性肌營養不良1型（DM1）為例，該疾病由DMPK基因發生異常CTG三核苷酸重復引起，轉錄產生毒性RNA，螯合了關鍵的RNA剪接蛋白，導致多系統肌肉功能障礙。傳統小分子和生物藥難以在轉錄水平清除毒性RNA，而早期的裸露核酸藥物也因無法被肌肉組織有效攝取而療效微弱。

AOC通過靶向遞送siRNA，能夠直接降解突變的DMPK mRNA，從源頭解除RNA毒性。Avidity的在研藥物Del-desiran和Dyne的DYNE-101均在臨床試驗中觀察到了DMPK mRNA水平的顯著下降以及受累RNA剪接變異的逆轉，并在患者的肌力、握力及客觀功能測試中體現出改善趨勢。

跨越BBB則是核酸藥領域的另一大技術難點。阿爾茨海默癥、肌萎縮側索硬化和亨廷頓舞蹈癥等中樞神經退行性疾病，多與特定致病蛋白的突變或異常聚集相關，小核酸具備精確調控致病基因表達的潛力。

以往，針對CNS的寡核苷酸療法（如渤健的Spinraza或Ionis的早期管線）高度依賴鞘內注射給藥，操作復雜、患者依從性差且藥物在中樞內的分布不均一。新一代AOC平臺通過特異性結合BBB內皮細胞上的TfR1或其他受體，利用受體介導的轉胞吞作用，使藥物由靜脈血液循環進入腦實質。一旦靜脈給藥的中樞靶向核酸遞送在臨床后期得到證實，將極大改善患者依從性，拓寬小核酸在CNS疾病的應用。

如果說攻克神經肌肉與中樞罕見病是AOC技術成熟的試金石，那么跨越這道門檻后，更廣闊的星辰大海將是千億級別的慢病市場，如慢性代謝疾病與心血管疾病。在這些領域，AOC憑借組織特異性攝取和長效基因沉默的特點，有望提供長周期的疾病管理方案。比如通過AOC技術精準靶向心肌組織，遞送抑制受磷蛋白（PLN）表達的siRNA，可恢復心肌鈣穩態，延緩心衰。相比于缺乏組織特異性的小分子藥物，AOC能避免全身廣泛敲除帶來的脫靶風險，并在心衰這種需要終身管理的慢病中實現季度或半年度的長效給藥。此外，如果AOC技術能夠將靶向Myostatin或Activin受體通路的siRNA載荷高選擇性地遞送至骨骼肌，實現局部的肌肉生成通路激活，將有望在代謝綜合征治療中提供更為精準的減脂保肌方案，避免系統的毒性反應，并與現有的降糖/減重類分子形成聯合用藥。

AOC通過將抗體的靶向引導與小核酸的mRNA調控能力結合，系統性擴張了小核酸藥物的可及靶點池和適應癥覆蓋范圍。其本質上是一種具備高度可延展性的底層遞送平臺，理論上可通過更換核酸序列，快速針對同一組織的不同靶點進行管線擴充。

然而，作為一種新興的復雜偶聯分子，AOC在走向大規模商業化及慢病應用的過程中仍面臨客觀的技術限制。首先是CMC的挑戰，AOC涉及抗體與核酸的精準偶聯，連接和純化工藝復雜，導致現階段AOC成本較高，用于慢病領域可能面臨支付壓力。其次是免疫原性風險，以及長期占用或干預具有正常生理功能的受體（如TfR1）的潛在靶點毒性，安全性的風險仍需要更長隨訪周期的觀察驗證。

盡管挑戰猶存，但AOC靶向遞送的底層邏輯已獲堅實的臨床數據驗證。相信隨著偶聯工藝的迭代與新型遞送靶點的持續發掘，AOC有望在心血管、代謝等千億慢病中大放異彩，全面開啟小核酸肝外遞送的新紀元。

參考

New England Journal of Medicine, 2026, 394(8): 763-772.

Nature Reviews Drug Discovery, 2020, 19(10): 673-694.

J. Med. Chem. 2024, 67, 17, 14868–14884.

《小核酸行業專題：從罕見病到慢性病，打開千億市場空間》

https://doi.org/10.1016/j.ejps.2025.107292.

https://www.dyne-tx.com/

https://www.denalitherapeutics.com/

https://www.aviditybiosciences.com/

Advanced Drug Delivery Reviews, 2024, 208: 115286.

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