體內CAR-T，“飽和式創新”一年后

自2024年，體內CAR-T概念引爆行業以來，短短兩年間，國內宣稱布局該領域的企業已從數十家激增至兩百余家，形成了罕見的“飽和式創新”浪潮。

海外市場同樣風起云涌。2月，禮來以最高24億美元收購Orna Therapeutics，吉利德78億美元拿下Arcellx，BMS、艾伯維、阿斯利康相繼出手。MNC數筆數十億美元級別的并購交易，將這一技術路線的想象空間推至新高。

當喧囂逐漸沉淀，行業參與者們不得不面對一個更為現實的階段——體內CAR-T正從“講故事”的早期探索，正式步入“讀數據”的殘酷競技場。

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01

慢病毒與LNP，并非零和博弈

關于體內CAR-T的技術路徑選擇，行業長期以來存在兩大主流方向：基于慢病毒載體的體內遞送與基于LNP（脂質納米顆粒）的非病毒遞送。

在早期討論中，二者常被置于非此即彼的對立位置。隨著研發深入，越來越多專業人士認識到，這種二元對立思維可能偏離了技術發展的本質。

慢病毒載體得益于過去十余年，體外CAR-T產業積累的豐富經驗，在細胞感染效率、基因整合穩定性方面具有天然優勢。許多在體外CAR-T領域深耕多年的團隊，轉向體內應用時展現出較快的起步速度。

在3月6日，由同寫意與宜諾生物聯合主辦的“”上，一家專注慢病毒體內改造的生物技術公司分享，其科學創始團隊早在2017年便開始相關基礎研究，將病毒靶向改造、安全性設計作為核心攻關方向。這種長期的積累使其在2024年賽道爆發時，能夠迅速拿出差異化的技術方案，避免了簡單的“跟風”嫌疑。

然而，慢病毒體內應用的挑戰同樣不容忽視。將病毒直接注入人體，需要克服免疫系統清除、非靶向分布、基因組整合安全性等一系列復雜問題。有從事病毒載體研發多年的科學家坦言，盡管團隊在慢病毒改造上投入近四年時間，過程中仍走了不少彎路。目前全球范圍內公開披露的優質臨床數據屈指可數，恰恰印證了該技術門檻之高。

LNP路線則因其在mRNA疫苗中的成功應用而備受追捧。但多位專家指出，將LNP用于靶向T細胞與靶向肝臟存在本質區別。

LNP需要實現細胞選擇性遞送，同時避免引發過度免疫反應，這對配方設計和制劑工藝提出了全新要求。有從事TCR-T研發的企業代表回憶，他們早在十多年前就曾嘗試用非病毒載體遞送TCR基因，但因無法實現量產而擱置。直到新冠后LNP技術顯著發展，他們才重新啟動相關管線。但如何確保重復給藥的安全性？如何維持基因表達的持久性？這些問題仍待解答。

值得注意的是，部分投資機構對技術路線的選擇持開放態度。一位活躍于CGT領域的投資人表示，將慢病毒與LNP簡單對立可能忽略了技術融合的可能性。“也許若干年后，我們會發現經過巧妙設計的慢病毒，其安全性表現遠超LNP，大家不要被固有思維限制。”

在他看來，當前階段更重要的是底層技術的原創性和數據的可靠性，而非載體形式的標簽。

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02

從“左側”到“數據”

體內CAR-T賽道的投資邏輯在過去兩年經歷了顯著變遷。

早期階段，由于缺乏臨床數據，投資人主要依據團隊背景和技術理念進行“左側投資”，即在技術曲線最早期、認知最模糊的階段，以相對較低的估值押注潛力方向。這種策略帶有明顯的風險投資特征，考驗的是對趨勢的判斷力。

隨著越來越多企業進入IIT（研究者發起的臨床試驗）階段，投資決策的天平開始向數據傾斜。一位資深投資人將當前階段形容為“開盲盒”：所有人都知道這個系列里有“隱藏款”，但誰也無法預判哪家企業能開出好結果。對于投資人而言，此刻既怕錯失良機，又恐高位接盤。

IIT數據的解讀本身也充滿灰度。一家機構負責人分享了近期的一次決策經歷：他們曾評估一個擁有十余例IIT數據的項目，但最終選擇放棄。原因在于，較小樣本量難以排除患者基線差異、過往治療史等混雜因素，單靠這些數據不足以支撐集團層面的重注。

對于僅有一兩例驚艷數據的企業，他們更傾向于通過早期基金進行小額布局，而非直接裝入上市公司。

這一審慎態度得到臨床專家的印證。一位醫院臨床研究管理者指出，醫院在承接IIT項目時，越來越傾向于要求企業“按照IND標準執行”。“雖然是研究者發起的試驗，但風險同樣存在。如果數據不能用于后續注冊，對醫院的科研價值就會打折扣。”她建議企業在啟動IIT前，盡早與臨床PI溝通，確保試驗設計的嚴謹性。

盡管如此，數據的力量依然不可低估。一家在IIT中取得積極結果的體內CAR-T企業創始人分享道，當早期數據在股東會上展示后，幾乎所有參投方都毫不猶豫地追加了投資。這說明，在不確定性充斥的早期階段，真實世界的人體數據仍是最有力的說服工具。

隨著賽道推進，行業對臨床開發難度的認知也在深化。有商業化產品經驗的藥企代表指出，體內CAR-T開發的最大難點在于臨床路徑的設計與執行。

一個重要變量是標準療法的動態演變。以多發性骨髓瘤為例，幾年前體外CAR-T獲批時，標準療法格局相對簡單；而如今，雙特異性抗體已在后線甚至前線治療中展現強勁療效。

這意味著，后來者再做體內CAR-T，無論采用何種載體，都必須直面與這些已上市藥物的頭對頭競爭。目前多數企業引以為傲的單臂IIT數據，在嚴肅的注冊臨床試驗面前，可能只是萬里長征的第一步。

療效的持久性是另一核心議題。

體外CAR-T之所以被譽為“治愈性療法”，在于其能夠形成記憶性T細胞，實現長達數年的深度緩解。這種長期療效是雙抗等藥物形式目前難以企及的。

因此，體內CAR-T能否復現體外CAR-T的這種持久性特征，直接決定了其臨床價值的高度。

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03

接受“卷”，去海外“賺錢”

討論中最現實的話題，始終圍繞支付體系展開。

一位從事基因治療多年的企業創始人直言，其針對罕見病的產品雖已獲批，但商業化推進步履維艱。在中國，醫保支付存在一條不成文的“30萬紅線”——超過30萬元的年治療費用，醫保談判基本無望。而基因治療的一次性用藥特點，使其天然與這一支付模式相悖。

惠民保成為部分企業的突破口。但打通惠民保需要與地方政府逐一談判，證明產品不會對基金池造成過大沖擊。這一過程漫長且充滿不確定性，許多患者也在觀望：如果惠民保能報銷數十萬，為何要全自費？這種博弈導致產品上市初期可能面臨“叫好不叫座”的尷尬。

對比美國市場，罕見病基因藥高達數百萬美元的定價仍能被商保體系接納，關鍵在于支付方的分散性和風險分攤機制。“去海外賺錢，是根本之道。”一位投資人直言，中國商保和醫保體系短期內難以支撐昂貴的創新藥，只有融入全球市場，才能實現商業價值的最大化。

已有企業在這方面先行探索。一家深耕CGT領域的藥企創始人分享了其國際化路徑：他們耗時近三年，逐一打通跨境購藥、海關監管、多部門協調的政策壁壘，最終實現了中國生產、中國數據支持海外獲批的突破。她建議同行，不要僅盯著國內支付端的“卷”，而要放眼全球未滿足的臨床需求。

當然，國際化并不意味著放棄中國市場。在中國，企業必須接受“卷”的現實，但卷的不應是毫無底線的低價，而是通過技術創新和工藝優化，做出真正的性價比。

成本問題是當前供需雙方博弈的焦點，面對高昂的試錯成本，越來越多的企業開始尋求跨界合作。

一位從事T細胞功能改造的科學家提出一個有趣思路：“我們沒有遞送技術，但不著急。我們可以等某家遞送企業跑出來，然后與他們合作。我們擅長解決腫瘤微環境問題，把細胞功能做強，兩者結合，就是一個新產品。”

在擁擠的賽道里，沒有一家公司能包攬所有環節。CDMO、CRO、科研院所構成的“新基建”體系，正在成為產業發展的關鍵支撐。

— 結語 —

體內CAR-T的開發是一場持久戰，第一代產品可能解決不了終極問題，需要二代、三代的迭代。在這個過程中，比速度更重要的是質量，比融資更重要的是底層邏輯的創新。

當盲盒打開，數據見真章的時刻，只有那些真正敬畏科學、尊重臨床、放眼全球的企業，才能在這場飽和式創新中脫穎而出，成為最終的幸存者。而對于整個行業而言，無論哪家企業成功，都將是細胞基因治療邁向更廣闊應用的重要一步。

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