【Chem. Eur. J.】麻生明院士團隊，無需脫保護！PMB醚直接氧化制備羧酸！室溫反應，收率高達99%

PMB 醚是有機合成中醇保護的常用保護基，具備化學穩定性高、脫保護條件溫和的特點，傳統應用中需經保護、轉化、脫保護三步完成醇類的相關反應。此前已有研究實現 PMB 醚直接轉化為醛，或在需氧條件下氧化為對甲氧基苯甲酸酯，但這類酯類合成價值較低，而 PMB 醚直接轉化為合成價值更高的羧酸的反應從未被實現。

2024年，麻生明院士團隊首次開發出以Fe(NO3)3?9H2O/TEMPO為催化劑，在室溫下實現對甲氧基芐基醚高效直接轉化為羧酸的需氧氧化反應。該反應條件溫和，使用氧氣 / 空氣作為綠色氧化劑，可兼容碳-溴鍵、端基 / 非端基碳-碳三鍵、酰胺、氰基、硝基、酯基和三氟甲基等官能團，甚至實現了不同芐基型對甲氧基芐基醚的高選擇性氧化脫保護。該反應已成功應用于天然產物(R)-6 - 羥基 - 7,9 - 十八碳二炔酸的全合成，驗證了該方法的實用性。基于實驗研究，提出了一種涉及氧穩定芐基陽離子的可能反應機理。【Chem. Eur. J. 2024, e202401815；10.1002/chem.202401815】

反應條件優化

研究以十二醇的 PMB 醚 1a為模型底物進行條件篩選。

溶劑方面：1,2 - 二氯乙烷（DCE）為最優溶劑，可使目標產物十二羧酸 2a 的 NMR收率達 94%，對甲氧基苯甲醛 4a 的 NMR 收率達 93%；二氯甲烷（DCM）效果相近，乙腈（MeCN）則會生成羧酸和醛的混合物，不適用于該反應。

催化劑用量：Fe(NO3)3?9H2O和 TEMPO均為10 mol%時反應效果最佳，降低任一催化劑用量會導致 2a 收率下降；初始添加的 10 mol% KCl 并非必需，去除 KCl 后反應可在 8 小時內完成，且 2a 的 NMR 收率仍達 95%，4a 為 93%。

催化劑必要性上，單獨使用Fe(NO3)3?9H2O或 TEMPO 均無反應發生；以 4-羥基-TEMPO 替代 TEMPO 時，反應速率大幅降低。

底物適用范圍

該反應體系具有優異的官能團兼容性和底物普適性，同時實現了高選擇性的氧化脫保護。

常規 PMB 醚底物：不同烷基鏈長度的 PMB 醚均可順利轉化為對應羧酸（2a-2c）；2 mmol 規模的 1a 反應可使 2a 分離收率達 95%，以空氣替代純氧作為氧化劑（23 h），2a 收率也可達 89%；金剛烷基這類空間位阻較大的基團、溴代基、端基 / 非端基碳 - 碳三鍵、苯基等官能團均能兼容（2d-2h）；依托度酸、萘普生、布洛芬、香紫蘇內酯等藥物和天然產物衍生的 PMB 醚底物，在標準條件下反應效果良好（2k-2n）。此外，手性醇的 PMB 醚在反應中無消旋化現象，光學活性得以保持。

芐基類 PMB 醚底物：氰基、硝基、三氟甲基、酯基等吸電子基團均能兼容，以 15 mol% 的Fe(NO3)3?9H2O和 TEMPO 為催化劑時，可高選擇性生成非甲氧基取代苯甲酸（2r-2u）；間硝基取代的底物需將反應時間延長至 72 小時，可得到間硝基苯甲酸 2v；以 20 mol% 的雙催化劑處理芐基 PMB 醚 1q，48 小時內可 79% 收率得到苯甲酸 2q，僅伴隨 6% 的苯甲醛 3q。同時，該體系可實現不同芐基醚的高選擇性氧化：1,6 - 二醇中被 PMB 醚保護的羥基可被選擇性氧化，而氰基、三氟甲基取代的芐基醚保護的羥基則保持不變，原因是吸電子取代的芐基醚在該需氧條件下反應活性遠低于 PMB 醚。

天然產物全合成

為驗證方法的實用性，研究以該需氧氧化反應為關鍵步驟，從商業可得的 1,6 - 己二醇出發，經 8 步反應完成天然產物(R)-6 - 羥基 - 7,9 - 十八碳二炔酸（(R)-12）的全合成。

1,6 - 己二醇經保護、氧化得到醛 8，兩步收率分別為 74% 和 76%；經連續的炔基化、Novozym 435 催化的動力學拆分和乙酰化，得到ee值 > 99% 的炔丙基乙酸酯(R)-10；以標準條件對(R)-10 進行需氧氧化，得到(R)-11，其 NMR 收率達 97%，可直接用于下一步反應；最后經銅催化的偶聯反應，以 88% 的收率得到(R)-12，ee值為 95%。

反應機理

研究通過一系列對照實驗、動力學監測、同位素標記實驗，排除了初始提出的自由基機理（機理 A），并提出了基于氧穩定的芐基陽離子的反應機理（機理 B）。

排除機理 A：合成酯類中間體 13、14 并置于標準條件下，無任何反應發生，排除其作為反應中間體的可能；合成含環丙基的底物 1y、1z，反應中無開環產物，且亞硝酸鹽 1a'' 在標準條件下僅生成 8% 的 2a，排除了芐基自由基和亞硝酸鹽作為中間體的可能，否定了涉及自由基的機理 A。

關鍵中間體與催化循環驗證：監測Fe(NO3)3?9H2O/TEMPO 和NO2/TEMPO 催化的反應，發現二者反應數據高度匹配，證明NO2自由基參與反應。

同位素18O標記實驗表明，羧酸 2a 中的18O來自標記的 PMB 醚 1a-18O，且羧酸的氧原子不會與水發生交換，而對甲氧基苯甲醛的氧原子可與H218O交換，證明反應中發生了 PMB 基團相連的 C-O 鍵斷裂。

取代基效應驗證：對苯環上不同取代基的芐基醚進行反應研究，發現反應活性隨取代基吸電子能力增強而降低，4-甲氧基芐基醚 1a 可在 8 小時內完全消耗，而 4-氰基芐基醚則完全惰性；Hammett 圖的斜率ρ=?2.28422，證明反應過程中生成了帶正電荷的中間體。

機理 B 歷程：TEMPO 與硝酸鹽在 H + 存在下反應生成氧化活性物種氧銨陽離子 TEMPO+；PMB 醚芐基位的氫原子向 TEMPO + 的氧原子轉移，生成氧鎓離子中間體 Int 4；原位生成的 TEMPOH 被NO2自由基氧化為 TEMPO+，完成 TEMPO 的催化循環，而NO2被還原為 NO 后，可被氧氣氧化為NO2，完成氮氧自由基的循環；氧鎓離子 Int 4 與水反應生成半縮醛 Int 5，水解后得到對甲氧基苯甲醛 4a 和醇 1a'；生成的醇 1a' 在體系中被進一步氧化為目標羧酸 2a，且對甲氧基苯甲醛 4a 對醇的氧化過程存在促進作用，但其具體作用機制尚未明確。

作者成功開發了高效、高選擇性的 PMB 醚需氧轉化為羧酸的方法，以Fe(NO3)3?9H2O/TEMPO 為共催化劑，氧氣或空氣為綠色氧化劑，反應在室溫下進行，條件溫和。該反應兼容溴代基、碳-碳三鍵、酰胺、氰基、硝基、酯基、三氟甲基等多種官能團，手性 PMB 醚反應中無消旋化，還可實現不同芐基醚的高選擇性氧化脫保護。

參考資料：Aerobic Oxidation of PMB Ethers to Carboxylic Acids；Qian Zhang,[a] Jiabin Zhang,[b] Hui Qian,*[a] and Shengming Ma*；Chem. Eur. J. 2024, e202401815；10.1002/chem.202401815