江蘇
5年前，Amgen的KRAS G12C小分子抑制劑索托拉西布把 KRAS 靶點撬開了一條縫。
今天，透過這個被撬開的門縫，一場對癌癥之王的圍剿戰(zhàn)，正在全球Biotech 和制藥巨頭間打響。
不久前AZ毫不猶豫地甩出1 億美元首付款支票，拿下了加科思Pan-KRAS抑制劑海外權(quán)益。
這筆交易像是一發(fā)信號彈，照亮了整個戰(zhàn)場的轉(zhuǎn)向：
KRAS的1.0時代（G12C）已謝幕。屬于G12D和Pan-KRAS的2.0時代，正式開局。
1、KRAS，上帝的Bug
如果把人體細(xì)胞比作一臺機(jī)器，KRAS 蛋白就是那個控制細(xì)胞生長分裂的總開關(guān)。
正常情況下，它開開關(guān)關(guān)，井然有序。一旦突變卡死在持續(xù)開啟狀態(tài)，細(xì)胞就會開始瘋狂分裂，癌癥隨之而來。（關(guān)于這個靶點的基本知識可以看胖貓之前文章：）
這個Bug有多大？ 約25%癌癥都由它驅(qū)動！
它是非小細(xì)胞肺癌的主要推手，是結(jié)直腸癌的元兇。更可怕的是，它是癌癥之王胰腺導(dǎo)管腺癌的絕對主宰，超90%的胰腺癌患者，體內(nèi)都攜帶KRAS突變。
曾經(jīng)在過去整整40年里，全球科學(xué)家對著這個蛋白束手無策。直到 Amgen 成功開發(fā)出針對 G12C 突變的藥物，才第一次打破了它undrugable的魔咒。
但這遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠！
G12C雖好，但這個突變在各種癌癥中總占比相對很低。這個靶點的未來的競爭看點屬于G12D和Pan-KRAS！
2、G12D競爭情況
針對G12D的研發(fā)正處早期的淘金熱，大部分項目還停留在探索階段。
禮來等巨頭的早期管線中，G12D抑制劑還在做I期臨床的Basket Studies，不管什么癌，只要有突變先拉進(jìn)來試試安全性。
但在這種混戰(zhàn)中，中國速度開始顯現(xiàn)威力。
當(dāng)別人還在摸著石頭過河時，幾家中國Biotech已開始往深水區(qū)沖刺，目標(biāo)直指胰腺癌。
恒瑞的HRS-4642是目前全球唯二進(jìn)入Phase 3的G12D抑制劑。
在ESMO 2025披露的早期數(shù)據(jù)，HRS-4642聯(lián)用標(biāo)準(zhǔn)療法，在G12D突變的一線胰腺癌患者中，達(dá)到了~63%的客觀緩解率（ORR）。
熟悉胰腺癌的人都知道這個數(shù)字的分量，這個領(lǐng)域的很多新藥 ORR 只能是個位數(shù)。恒瑞這次，是真的想把癌王拉下馬。
03、 Pan-KRAS，貪婪者的核武器
除了精準(zhǔn)狙擊G12D，還有另一群人在做著更瘋狂的夢。
既然KRAS突變這么多（G12D, G12V, G13D...），為什么不做一個萬能鑰匙？
這就是 Pan-KRAS抑制劑。
以前不做，是因為太危險。
KRAS還有兩個兄弟NRAS和HRAS，它們的結(jié)構(gòu)太像了。如果藥物不夠聰明，把正常的兄弟也殺死了，毒性太大。
但現(xiàn)在的技術(shù)似乎找到了平衡點。這也是為什么AZ愿意給加科思掏那 1 億美金。
這個賽道上的擁擠程度簡直是神仙打架：
輝瑞、禮來、百濟(jì)神州、BridgeBio、Quanta……
每家都策略出奇一致，既要廣度，又要精度。要覆蓋盡可能多的突變，又要完美避開野生型 KRAS 和其他 RAS 家族成員。
這不僅是科學(xué)的競賽，更是商業(yè)的博弈。
一旦Pan-KRAS成功，它將不再是一款針對某個小眾突變的孤兒藥，而是一款能覆蓋肺癌、腸癌、胰腺癌的超級Blockbuster。
04 戰(zhàn)爭才剛剛開始
從被判不可成藥靶點，到G12C破冰，再到如今G12D和Pan-KRAS的全面開花。而在這個地圖里我們看到了成為領(lǐng)頭羊的是中國的藥企
戰(zhàn)爭才剛剛開始。
老規(guī)矩，這張戰(zhàn)場地圖太大了，為了方便大家理解，我整理了一份KRAS 12C、12D、Pan KRAS的詳細(xì)信息放在星球，歡迎加入。
特別聲明：以上內(nèi)容(如有圖片或視頻亦包括在內(nèi))為自媒體平臺“網(wǎng)易號”用戶上傳并發(fā)布，本平臺僅提供信息存儲服務(wù)。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
