默沙東藏了一手

文 | 氨基觀察

默沙東一項秘密項目被意外公開。

Oncology Pipeline的一篇報道指出，默沙東在TROP2賽道并不只有SAC-TMT（MK-2870），還存在一條未充分披露的管線—MK-6837。該線索來自以色列臨床試驗注冊系統的條目細節，該注冊內容提示MK-6837為一款TROP2 ADC資產。

盡管公司方面并未對此作出回應，但已經確認該藥的作用機制。

無論是出于擴大應用場景還是規避交易條款的目的，MK-6837一直都沒有被暴露任何信息，但依然無法回避默沙東藏了一手的事實。

雙重押注

盡管公司并未公開結構，但通過在WIPO專利數據庫檢索”TROP2 & MERCK”，或許能夠揭開MK-6837（WO2024226388）的真面目。

從專利信息推斷，該藥為一款包含PNU-159682（PNU）衍生物的TROP2 ADC。

PUN是一種高活性的蒽環類藥物代謝產物，屬于強效DNA拓撲異構酶II（Topo II）抑制劑。其細胞毒活性較經典Topo II抑制劑阿霉素提升約三個數量級，相較其母體奈莫柔比星也顯著增強。而SAC-TMT的載荷KL610023則是貝洛替康衍生物，屬于Topo I抑制劑。

Topo I抑制劑與Topo II抑制劑均是DNA損傷機制，但形式不同。Topo I抑制劑誘導單鏈斷裂，而Topo II抑制劑直接介導DNA雙鏈切割，造成更強殺傷和更廣細胞周期覆蓋。當然代價同樣明顯。以Topo II為載荷的ADC毒性明顯，常伴隨骨髓抑制、心臟毒性等風險。

但其在Topo I耐藥背景或DNA損傷修復缺陷腫瘤中，具備潛在價值。圍繞這一邏輯再看MK-6837的臨床設計確實如此，適應癥為單藥以及聯合K藥治療對常規治療無效的晚期/轉移性實體瘤患者。

從臨床推進節奏來看，clinical數據顯示，MK-6837的臨床研究該開始于2024年7月，目前已完成全部168名患者入組。然而一直沒有預測判定該藥是TROP2 ADC機制，一方面是默沙東的隱蔽工作做的很好，另一方面也是默沙東對SAC-TMT的“全力押注”。

公司官網顯示，默沙東已經開展了SAC-TMT針對包括非小細胞肺癌、乳腺癌、宮頸癌、膀胱癌在內，涉及一線到后線的共17項臨床，計劃招募超過15000名患者。無論是投入力度還是戰略優先級，SAC-TMT都是默沙東重點關注的管線。

綜合臨床設計和專利來看，MK-6837通過載荷差異，補充SAC-TMT場景。

全面布局

事實上，保留機制相同或同靶點管線的內部競爭，是MNC常規操作。

如強生的JNJ-9543744是一款抗EGFR×cMET的ADC，目前正開展針對非小細胞肺癌等實體瘤的1期臨床，而唯一一款獲批的同靶點雙抗藥物Rybrevant也歸屬于強生。

近期強生表示將在AACR大會上公布其結構設計和臨床前結果，但事實上公布同樣是“被迫的”，其分子信息來源于一家參與臨床試驗的研發中心。與默沙東一樣，強生選擇了保密。

但并不是所有MNC都隱藏自己的想法，以Pfizer為例，其在減重賽道的布局同樣是內部競爭，但思路已經很清晰：與中國企業合作引入ecnoglutide，快速切入中國區域市場，后續還有通過收購布局如MET-097i等資產，提升未來競爭力。

當然，競爭的前提是商業可驗證。近期諾華與Synnovation就一款PI3Kα抑制劑SNV4818達成合作，此前已擁有首款獲批治療乳腺癌的PI3Kα抑制劑Piqray，此次交易的目的是對乳腺癌市場的奪權。

而在BCMA靶點上，BMS完成了多重布局。除一款已上市的CAR-T療法Abecma，近期管線增加了一款BCMAxGPRC5D CAR-T療法，同樣是針對多發性骨髓瘤治療。

雖然不知道默沙東最終的考量，但有趣的是，其在推進SAC-TMT曾表示，“這種廣泛的布局反映了我們的信念， ADC有望成為默沙東K藥專利懸崖后的核心‘主力產品。”

如今隨著MK-6837顯現，這一表述出現了新的解讀：所謂“主力產品”，可能并非單一分子，而是同一靶點的競爭。