寡轉移非小細胞肺癌的治療：ASTRO/ESTRO 臨床實踐指南

核心觀點提煉

這份ASTRO/ESTRO聯(lián)合指南為寡轉移非小細胞肺癌的管理提供了基于證據(jù)的推薦，核心觀點可概括如下：

核心原則：多學科與以患者為中心

所有治療決策都必須采用多學科團隊方法，并強調與患者及其家屬的共同決策，充分考慮患者的治療目標和偏好。這是貫穿始終的最強推薦。

患者篩選：影像學定義與嚴格標準

定義：寡轉移狀態(tài)定義為≤5個遠處轉移灶。盡管指南采納了5個的上限，但強調大多數(shù)臨床試驗入組的患者實際為1-2個轉移灶，這應在決策中考慮。

分期：必須進行高質量影像學評估，推薦全身FDG PET-CT和顱腦增強MRI，以準確識別所有病灶并排除廣泛轉移。

適用性：僅當所有已知病灶（包括原發(fā)腫瘤、區(qū)域淋巴結和轉移灶）在技術上可行且臨床安全地接受根治性局部治療時，才推薦該策略。

突變狀態(tài)：無論是否存在驅動基因突變（如EGFR），都可討論局部治療。

局部治療方式：放療與手術的選擇

唯二推薦方式：放療和手術是僅有的兩種被推薦用于根治性局部治療的主要方式。

選擇原則：

優(yōu)先選擇放療的情況：①需要治療多個器官系統(tǒng)；②臨床需要最小化全身治療的中斷時間。

優(yōu)先選擇手術的情況：需要獲取大塊組織樣本進行分子檢測以指導后續(xù)全身治療。

微創(chuàng)技術：強烈推薦使用高度適形放療和微創(chuàng)手術技術以降低并發(fā)癥。

治療序貫與時機

同步寡轉移（新發(fā)） ：推薦在開始根治性局部治療前，先進行至少3個月的全身治療。這有助于篩選出生物學行為良好（疾病穩(wěn)定或緩解）的患者，避免對快速進展的患者進行不必要的局部治療。

癥狀性病灶：對于引起癥狀的轉移灶（如腦轉移、即將骨折的骨轉移），應優(yōu)先進行前期局部治療以快速緩解癥狀。

維持治療：完成局部治療后，條件性推薦繼續(xù)進行全身維持治療。

放療技術與劑量

技術要求：必須采用高度適形的放療技術，包括運動管理、圖像引導和逆向計劃，以確保精準治療并保護正常組織。

劑量目標：目標是實現(xiàn)持久局部控制（2年局部控制率≥85%）。

生物等效劑量：推薦使用高BED（通常BED10 > 75 Gy）以實現(xiàn)最佳控制；在與全身治療聯(lián)合時，BED10在50-75 Gy范圍也可接受。

進展后管理

廣泛進展：對于治療后出現(xiàn)廣泛進展的患者，首選更換全身治療。

再次寡進展/復發(fā)：對于僅出現(xiàn)有限新病灶或原有病灶局部進展（寡進展）的患者，條件性推薦可以考慮再次進行局部治療，以延長當前全身治療方案的有效時間。這需要多學科團隊仔細評估風險與獲益。

總體結論：雖然目前缺乏大型III期隨機對照試驗證實總生存期獲益，且許多推薦基于中低質量證據(jù)或專家意見，但鑒于該治療模式的廣泛應用，本指南為臨床醫(yī)生篩選合適的寡轉移NSCLC患者、選擇恰當?shù)闹委煼绞?、?yōu)化治療時機和放療技術提供了迄今為止最權威的指導框架。未來需要結合生物標志物和現(xiàn)代全身治療，進一步優(yōu)化這一策略。

具體內(nèi)容如下：

### 摘要

**目的：** 本聯(lián)合指南由美國放射腫瘤學會和歐洲放射治療與腫瘤學會發(fā)起，旨在回顧證據(jù)并為顱外寡轉移非小細胞肺癌治療中使用局部治療提供建議。局部治療被定義為以根治性意圖對所有已知癌癥病灶（包括原發(fā)腫瘤、區(qū)域淋巴結轉移和遠處轉移）進行的綜合治療。

**方法：** ASTRO和ESTRO召集了一個特別工作組，以解決5個關鍵問題，這些問題聚焦于在寡轉移NSCLC管理中使用局部治療和全身治療。這些問題涉及使用局部治療的臨床場景、局部與全身治療結合的序貫與時機、針對寡轉移病灶靶向和治療實施的關鍵放療技術，以及局部治療在寡進展或復發(fā)性疾病中的作用。建議基于系統(tǒng)性文獻回顧制定，并采用ASTRO指南方法學。

**結果：** 鑒于缺乏顯著的隨機III期試驗，所有關于潛在治療的決策都強烈推薦采用以患者為中心的多學科方法。只有當所有疾病部位（定義為5個或更少的獨立病灶）在技術上可行且臨床安全時，才考慮將根治性局部治療納入治療方案。對于顱外疾病的同步、異時、寡持續(xù)和寡進展狀態(tài)，給出了關于根治性局部治療的條件性推薦。放療和手術是管理寡轉移患者唯一推薦的主要根治性局部治療方式，并提供了選擇其中一種的指征。提供了全身治療和局部治療結合的序貫推薦。最后，對于使用大分割放療或立體定向體部放療作為根治性局部治療的最佳技術應用，包括劑量和分割方案，提供了多條推薦。

**結論：** 目前，關于局部治療對寡轉移NSCLC總生存期和其他生存結局的臨床益處的數(shù)據(jù)仍然有限。然而，隨著支持在寡轉移NSCLC中使用局部治療的數(shù)據(jù)迅速發(fā)展，本指南試圖根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)的質量來構建推薦，以便在多學科方法中納入患者目標和耐受性進行決策。

### 前言

作為放射腫瘤學的領先組織，ASTRO和ESTRO致力于提高護理質量和患者預后。實現(xiàn)這一目標的一個基石是開發(fā)和傳播基于系統(tǒng)方法評估和分類證據(jù)的臨床實踐指南，同時關注以患者為中心的護理和共同決策。ASTRO和ESTRO在無商業(yè)支持的情況下制定和發(fā)布指南，成員自愿貢獻時間。

**披露政策——** ASTRO有詳細的行業(yè)關系披露和管理政策，以避免實際、潛在或感知的利益沖突。所有工作組成員都需披露從撰寫工作開始前12個月起的行業(yè)關系和個人利益。披露需經(jīng)過審查流程，并由ASTRO利益沖突審查委員會最終批準。為完全透明起見，工作組全面的披露信息包含在本出版物中。同行評審員的披露也經(jīng)過審查并包含在內(nèi)（補充材料，附錄E1）。正式論文的完整披露政策可在網(wǎng)上查閱。

**工作組成員遴選——** 組織努力避免偏見，并致力于創(chuàng)建一個多元化和包容性的多學科專家組，考慮種族、族裔、性別、經(jīng)驗、實踐環(huán)境和地理位置。具有相關利益和專業(yè)知識的組織及專業(yè)學會的代表也受邀加入工作組。

**方法學——** 工作組使用循證方法學，根據(jù)美國國家醫(yī)學院的標準制定指南推薦。從關鍵問題中識別出的證據(jù)使用人群、干預、對照、結局、時間、設置框架進行評估。完成對關鍵問題的系統(tǒng)性回顧，包括創(chuàng)建證據(jù)表，總結工作組用來制定建議的證據(jù)基礎。表1描述了ASTRO的推薦分級系統(tǒng)。本指南中使用的縮寫列表見補充材料附錄E2。

*較低質量的證據(jù)，包括專家意見，并不意味著推薦是條件性的。指南中涉及的許多重要臨床問題不適合進行臨床試驗，但仍可能就某種治療或診斷測試的益處明確大于其風險和負擔達成共識。

ASTRO的方法學允許使用實施備注，旨在傳達臨床實用信息，以增強對推薦的理解和應用。盡管每條推薦都根據(jù)推薦強度和證據(jù)質量進行了分級，但這些分級不應假定擴展到實施備注。

**共識達成——** 共識采用改良的德爾菲法進行評估。工作組成員根據(jù)5點李克特量表（從“非常同意”到“非常不同意”）對每條推薦進行保密投票。預設的閾值（≥75%，對于專家意見推薦為≥90%）表示達成共識。未達到此閾值的推薦將被刪除或修訂。根據(jù)工作組或評審員意見修改的推薦，在提交文件批準前會重新進行調查。

**年度評估與更新——** 指南自發(fā)布2年后開始每年進行評估，以尋找可能促使指南更新的新的、可能改變實踐的研究。此外，ASTRO指南小組委員會將在發(fā)布后5年內(nèi)委托進行替代或重申。

### 引言

過去30年放射腫瘤學領域最激動人心的發(fā)展之一，是在寡轉移疾病的根治性管理中，將局部治療添加到全身治療中。這一方法得益于以下因素的共同作用：IV期背景下全身治療效果的提高、更精細和敏感的影像學發(fā)展，以及立體定向體部放療/立體定向消融放療（在本指南中可互換使用）的發(fā)展，為轉移灶和原發(fā)灶提供了多種放療選擇。隨著越來越多的放射腫瘤學家和多學科團隊超越姑息目的，為這一晚期寡轉移人群使用局部治療，支持這種策略的證據(jù)需要得到仔細評估。除其他癌癥外，非小細胞肺癌的研究結果在建立高質量證據(jù)和對局部治療用于晚期疾病根治性治療方面起到了引領作用。通過這份聯(lián)合指南，ASTRO和ESTRO旨在總結支持將局部治療納入IV期NSCLC患者標準治療模式的證據(jù)，為使用局部治療治療寡轉移NSCLC提供建議。

自Hellman和Weichselbaum在1990年代中期提出實體惡性腫瘤中存在一種中間狀態(tài)的寡轉移，以及利用局部治療管理寡轉移患者的潛力以來，放射腫瘤學家和其他局部治療專家越來越主動地識別支持這種方法的臨床場景。我們外科腫瘤學同事在寡轉移結直腸癌和肉瘤方面的早期干預經(jīng)驗報告稱，在一組原本被歸類為“姑息性”的患者中，生存期比預期更長，并且長期無疾病進展。此后，在NSCLC領域的前瞻性和隨機對照試驗在推進我們對寡轉移背景下使用局部治療的理解方面可能是最成功的。本指南在提及寡轉移狀態(tài)時使用了幾個術語：寡復發(fā)、寡進展和寡持續(xù)。寡復發(fā)是指在停止全身治療的患者中，有限數(shù)量的轉移灶普遍生長。對于正在接受積極全身治療的寡轉移患者，如果當前影像學顯示有限數(shù)量的現(xiàn)有和/或新發(fā)部位出現(xiàn)疾病進展，則視為寡進展；如果當前影像學顯示現(xiàn)有有限疾病對治療保持穩(wěn)定或部分緩解，則視為寡持續(xù)。

然而，與任何顛覆性和創(chuàng)新性治療模式一樣，人們擔心在充分理解某種治療方法對每個患者群體的風險、益處和整體影響之前，這種模式已被廣泛采用。在寡轉移NSCLC中使用放療和其他局部治療可能就是這樣。一項全球性調查表明，到2010年，大多數(shù)接受調查的醫(yī)生已廣泛采用SBRT和其他技術治療寡轉移，而那時還沒有任何前瞻性證據(jù)。然而，即使在今天，在免疫治療時代，還沒有完成支持放療或其他局部治療方法管理寡轉移NSCLC的隨機對照試驗。因此，ASTRO和ESTRO認為，作為領先的放射腫瘤學組織，共同制定一份臨床實踐指南以提供關于使用局部療法治療寡轉移NSCLC的適應癥、證據(jù)質量以及專家信心的程度是責無旁貸的。

在研究和制定這些推薦的過程中，幾個基本的臨床管理策略變得顯而易見，并在指南中得到了強調。在工作組的一致支持下，確定在決定寡轉移NSCLC管理中聯(lián)合和全身治療的作用和使用時，必須采用多學科團隊方法。具體來說，在選定最終治療方案前，應通過適當?shù)霓D診、共同決策（包括優(yōu)先考慮患者對治療方案的偏好）和以患者為中心的討論，聽取所有參與NSCLC診斷和治療的相關學科和團隊的意見。此外，在寡轉移NSCLC中使用局部治療的目標是協(xié)助對所有疾病部位進行根治性管理，旨在實現(xiàn)腫瘤的持久控制，以改善無進展生存期、總生存期、至復發(fā)時間和生活質量，同時平衡其管理帶來的潛在毒性。由于局部和全身治療的最佳順序以及原發(fā)灶和轉移灶最佳根治性局部治療方法存在不確定性，癥狀性病變在寡轉移情況下被優(yōu)先考慮使用局部治療，以實現(xiàn)快速和持久的姑息效果。最后，與其他腫瘤情況一樣，必須做出重大努力，確保關于使用局部治療治療寡轉移NSCLC的決定平等適用于所有患者，以避免任何健康差異。

### 方法

**工作組組成**

工作組由來自美國和歐洲的多學科團隊組成，包括放射腫瘤學家、腫瘤內(nèi)科醫(yī)生、外科腫瘤學家、放射腫瘤學住院醫(yī)師、肺病學家、胸外科醫(yī)生、醫(yī)學物理師和一名患者代表。

**文件審查與批準**

該指南由18名官方同行評審員（附錄E1）審查并相應修改。修改后的指南于2022年10月至11月在ASTRO網(wǎng)站上公開征求意見。最終指南經(jīng)ASTRO董事會、ESTRO指南委員會批準，并得到加拿大放射腫瘤學協(xié)會和澳大利亞和新西蘭放射學家皇家學院的認可。

**證據(jù)回顧**

對Ovid MEDLINE數(shù)據(jù)庫中2006年1月至2022年2月期間發(fā)表的人類參與者研究進行了系統(tǒng)性檢索。關鍵問題的研究類型均被納入，但關鍵問題1僅限于隨機對照試驗。支持關鍵問題2至5的回顧性研究排除了患者少于50例的研究。納入標準要求研究涉及被診斷為寡轉移NSCLC的成年人。對于數(shù)據(jù)有限的特定子問題，依賴專家意見來支持推薦，反映在這些情況下引用的低質量證據(jù)中。使用醫(yī)學主題詞和關鍵搜索詞搜索了以下概念：腺癌、大分割、放射、異時性、腫瘤、非小細胞肺、非鱗狀、鱗狀、寡轉移、寡復發(fā)和同步。從確定的文獻中提取局部治療的詳細信息，特別是手術、介入消融技術和放療（包括其形式：放射外科、SBRT和SABR）的使用。針對關鍵問題的其他術語和手動檢索補充了電子檢索。排除了臨床前/非人類研究、衛(wèi)生經(jīng)濟學和成本分析、大型注冊/數(shù)據(jù)庫研究、摘要、綜述文章、評論和社論。

工作組用于制定建議的數(shù)據(jù)總結在補充材料附錄E5的證據(jù)表中。本文中選擇和發(fā)表的參考文獻具有代表性，并非全部。未包含在證據(jù)表中的其他輔助性文章在正文中被引用，但不用于支持推薦。感興趣的結果列于表2。證據(jù)審查中篩選、排除和納入的文章數(shù)量的PRISMA圖，以及完整的文獻檢索策略（包括證據(jù)檢索參數(shù)和納入/排除標準），請參見補充材料附錄E4。

**指南范圍**

在制定本指南時，目標是確定所有參與NSCLC患者護理的專家在充分評估轉移性NSCLC患者是否適合局部治療時需要詢問的臨床關鍵問題。如果團隊遵循這些關鍵問題作為算法，將提高對使用關鍵信息和采取正確方法的信心，以確保對患者狀況、預后因素和局部管理適應癥進行適當審查。我們承認，作為一個相對新興的領域，與放療的傳統(tǒng)適應癥相比，寡轉移護理可能沒有同樣高質量的證據(jù)來支持某些治療模式。然而，我們匯集了一個具有不同背景的專家小組，使我們能夠徹底分析和解讀現(xiàn)有證據(jù)，并從當前可用數(shù)據(jù)中推斷，提出最佳的多學科治療策略來管理寡轉移，重點關注根治性放療的適應癥和實踐。本指南僅涉及關鍵問題中指定的主題。范圍之外的許多其他重要問題可能是其他指南的主題。由于涉及顱內(nèi)轉移瘤局部治療決策的額外復雜性，并考慮到2022年ASTRO腦轉移指南，這些推薦側重于使用局部療法管理顱外疾病。寡轉移NSCLC領域的臨床試驗和證據(jù)基于有或無顱腦轉移的顱外轉移患者，這些都有助于總腫瘤負荷和寡轉移狀態(tài)的定義。本指南及其關于多模式治療策略的建議并不區(qū)分有和無腦轉移的患者。然而，腦轉移瘤根治性局部治療的額外復雜性在專門針對腦轉移管理的指南中有所闡述。

**表2 關鍵問題中使用的PICO元素**

縮寫：DMFS = 無遠處轉移生存期；KQs = 關鍵問題；NSCLC = 非小細胞肺癌；PICO = 人群、干預、對照、結局；PFS = 無進展生存期；QoL = 生活質量；RFA = 射頻消融；RT = 放療；SABR = 立體定向消融放療；SBRT = 立體定向體部放療；SRS = 立體定向放射外科。

### 關鍵問題1：選擇患者進行根治性全身+局部治療的患者/疾病特征（表3）

支持關鍵問題1建議的數(shù)據(jù)見補充材料附錄E5中的證據(jù)表。

**問題：選擇寡轉移NSCLC患者進行根治性全身和局部治療的最佳患者/疾病特征是什么？**

寡轉移NSCLC代表一種復雜且不斷演變的疾病實體，需要多學科方法進行診斷、治療和隨訪，以及共同決策，首先也是最重要的是患者及其家屬以及具有全身和局部治療專業(yè)知識的腫瘤學家。NSCLC患者可能同時出現(xiàn)多個、有時是惰性的原發(fā)性癌癥，必須盡可能在臨床和病理上將其與真正的轉移性NSCLC表型區(qū)分開來。因此，在初次診斷或經(jīng)過一段無病間隔期后出現(xiàn)多發(fā)性肺部病灶的NSCLC患者中，應嘗試區(qū)分真正的寡轉移NSCLC與同時性或重復性原發(fā)性NSCLC腫瘤。如果影像學和病理學檢查無法區(qū)分兩者，患者可被視為同時性多原發(fā)癌并據(jù)此進行治療。此外，重要的是要承認，大多數(shù)現(xiàn)有證據(jù)來自體能狀態(tài)良好（最常見的是ECOG 0或1）的寡轉移NSCLC患者。接受全身治療后ECOG評分為2的患者也可考慮進行根治性局部治療。

由于現(xiàn)有文獻中對如何定義NSCLC寡轉移存在差異，且迄今為止仍缺乏生物標志物，因此適當影像學檢查的重要性怎么強調都不為過。不同組織已發(fā)布推薦，包括ESMO、NCCN和EORTC。所有這些組織都推薦至少進行增強胸部及上腹部CT掃描，但更傾向于進行全身18-氟脫氧葡萄糖PET-CT掃描。此外，推薦進行腦部磁共振成像，尤其是在有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時。在特定適應癥下，可進行專用骨掃描、全身MRI或PET-MRI。NCCN也主張盡可能對轉移灶進行病理確認，EORTC在同步NSCLC寡轉移的背景下也提出了此推薦。轉移性疾病狀態(tài)可通過至少對一個病灶進行活檢來驗證，并假定其他可疑部位代表相同的疾病過程。圖1是一個算法，用于確定支持對寡轉移NSCLC患者使用局部治療的最佳臨床情景。

**表3 關鍵問題1：用于根治性全身和局部治療的患者/疾病特征**

類似地，大多數(shù)證據(jù)涉及表現(xiàn)為同步寡轉移的NSCLC患者。同步寡轉移是指在NSCLC初次診斷時新發(fā)出現(xiàn)的寡轉移。雖然無病間隔期的存在區(qū)分了異時性和同步性寡轉移，但對所需無病間隔期的長度沒有正式定義，臨床試驗中使用了3個月和6個月兩種間隔期。此外，即使在同步寡轉移和寡持續(xù)性疾病之間做了區(qū)分，一些試驗確實包含了兩種類型的寡轉移。在NSCLC的寡轉移定義中，通常接受多達5個轉移灶，但隨機對照試驗和注冊研究的報告包含了可變的轉移灶最大數(shù)量，且這些試驗和報告中實際納入的大多數(shù)患者轉移灶數(shù)量限于1或2個，除了一項試驗中，接受放療治療的患者中近一半有多達4個病灶。后一項試驗包括可用靶向療法治療（表皮生長因子受體陽性）的晚期NSCLC，這是一種與更長生存期相關的疾病實體，因此具有不同的預后軌跡。預計大多數(shù)考慮進行局部治療的NSCLC患者將不超過2個轉移部位。

除轉移灶外，還必須考慮對原發(fā)腫瘤和縱隔淋巴結進行局部區(qū)域治療，這些病灶在誘導全身治療后殘留，可通過再分期CT和/或PET上存在的代謝活性病灶來清晰識別和界定。雖然大多數(shù)試驗關注轉移灶，但一些寡轉移研究要求在入組前控制原發(fā)腫瘤，而另一些研究則將原發(fā)腫瘤和區(qū)域淋巴結視為需通過局部治療處理的疾病的一部分，將其計入要治療的病灶數(shù)量或不計入。眾所周知，胸內(nèi)疾病的范圍具有很強預后意義，推薦對原發(fā)腫瘤和相關受累區(qū)域淋巴結轉移進行根治性局部區(qū)域治療。雖然歷史上常區(qū)分位于腦內(nèi)和顱外的轉移灶，但現(xiàn)在普遍傾向于整體考慮患者及其疾病，將顱內(nèi)外疾病均納入寡轉移狀態(tài)。還應強調的是，無論病灶數(shù)量多少，其大小和位置都很重要，因為大的病灶可能無法被根治性或安全地靶向治療。此外，起源于特定部位的一些轉移灶，如胸膜、心包、腸系膜或腹膜，可能不容易通過放療或手術進行靶向治療。通常，這些部位的轉移性疾病與廣泛的轉移播散相關，使得在這些情況下的局部治療意義較小。

最后，特別是考慮到局部治療以根治性意圖用于寡轉移管理的初步性質，在患者及其家屬就護理目標討論獲益與風險是共同決策的關鍵部分。有許多因素影響治療決策，個體患者的偏好是異質性的，并因這些因素而異?！翱赡褪堋笔窍鄬Φ模钯|量不僅僅是控制副作用。作為醫(yī)療專業(yè)人員，我們的目標應該是讓患者能夠生活并發(fā)揮作用，并確定這種意義對每個患者來說是如何獨特的。因此，醫(yī)療團隊與患者/家屬之間的這些共同討論對于恰當?shù)厥褂藐P鍵問題1和所有其他關鍵問題的推薦至關重要。最終，我們最強烈的推薦在于NSCLC多學科團隊內(nèi)部以及患者及其家屬和照護者之間的共同決策。對在寡轉移中使用局部治療的支持相對有限，導致條件性共識，這是由于缺乏支持這些方法的大型II/III期研究，以及這些方法在其他原發(fā)癌的寡轉移條件下未獲成功（例如，NRG-BR002的研究結果）。

### 關鍵問題2：管理寡轉移NSCLC的局部治療方式選擇標準（表4）

支持關鍵問題2建議的數(shù)據(jù)見補充材料附錄E5中的證據(jù)表。

**問題：管理寡轉移NSCLC患者時，選擇局部治療方式的標準是什么？**

關鍵問題1闡述了在NSCLC寡轉移中使用局部治療的適應癥。關鍵問題2則處理如果患者決定接受局部治療，具體治療方式的證據(jù)。現(xiàn)有證據(jù)表明，根治性局部治療在寡轉移中是安全有效的，且放療和手術都是可行的選擇。工作組的共識是，沒有發(fā)表的證據(jù)直接以統(tǒng)一的方式支持使用根治性局部治療，盡管放療是臨床試驗中最常用的局部治療方式。在此背景下，通過推斷放療和手術或單獨放療均被證明是有效方式的研究，并考慮若干關鍵臨床因素，制定了以下推薦。共識是，局部治療的選擇應在多學科評估下進行，無論是在腫瘤委員會環(huán)境中，還是在外科和非外科專家之間以協(xié)作方式進行。

**表4 關鍵問題2：寡轉移NSCLC的局部治療方式選擇標準**

*放療和手術作為根治性局部治療的證據(jù)質量不同，對多學科決策有影響，詳見正文描述。

根據(jù)工作組共識，當需要治療多個器官系統(tǒng)或多個病灶，且放療療程可以組合以減少全身治療的中斷并減輕患者的后勤負擔時，強烈推薦放療。當手術是可行的替代方案時，應主要考慮在可實現(xiàn)根治性劑量且不超出周圍正常組織劑量耐受的情況下進行放療。當正常組織約束嚴重限制了可給予的放療劑量時，可以考慮其他根治性局部治療方式。在特定情況下也應討論放療和手術的聯(lián)合方法。這種情況的一個例子是多發(fā)性肺部病灶以及脊髓、食道和/或腸道的累積點劑量。另一種混合情景可能出現(xiàn)在復雜的寡轉移性骨病變中，例如承重骨的病理性骨折或導致脊髓壓迫的椎體壓縮性骨折，其中需要聯(lián)合方法。在治療胸部中央或超中央型疾病、較大病灶以及與新型全身治療聯(lián)合使用時，應特別注意放療總劑量和單次劑量。此外，在存在炎癥和纖維化狀況的臨床場景中，應仔細考慮放療用于NSCLC寡轉移的可行性和適用性。未來的研究應側重于建立客觀數(shù)據(jù)，根據(jù)治療方式的選擇對患者進行預后分層。圖2是在寡轉移NSCLC的整體管理中，選擇放療與手術與其他根治性局部治療方式的算法。

關于手術，所有陳述均從肺癌切除術的總體文獻中推斷而來，主要是在局限期背景下，并且在寡轉移背景下沒有直接支持性文獻。然而，共識是，鑒于在這種情況下手術的作用是長期疾病控制，可以納入類似的模式。就像在原發(fā)性肺癌的治療中一樣，患者在短期內(nèi)耐受手術切除的能力以及與生活質量相關的長期耐受能力至關重要。此外，這些陳述適用于手術用作根治性局部治療方法時，而非用于姑息目的。工作組達成共識，理想情況下，腫瘤手術應使用微創(chuàng)方法進行。這種模式可以降低并發(fā)癥風險并最大限度地減少全身治療的中斷時間，特別是在老年患者和有相關合并癥的患者中。手術應由常規(guī)切除早期和更廣泛的原發(fā)性肺癌和/或具有可切除轉移部位管理經(jīng)驗的外科醫(yī)生進行。

關于疾病的解剖部位，根據(jù)工作組共識，手術在處理肺部原發(fā)灶、肺和縱隔轉移灶、腎上腺轉移灶和腦轉移瘤方面的作用很大，通常在多模式治療背景下。此外，盡管SBRT通常是處理骨轉移灶最務實的方法，但當對骨或脊柱病灶進行手術時，如果這些病灶是寡轉移，其意圖仍可能是根治性的。采用姑息方法和消融意圖的實例是緊急干預即將發(fā)生的病理性骨折或脊髓壓迫，在這種情況下，立即手術后再進行放療是有效的。放療聯(lián)合介入放射學干預如骨水泥成形術/后凸成形術在這種情況下也有效。多學科方法通常能實現(xiàn)即刻姑息，隨后進行全面的消融。

對于原發(fā)腫瘤或肺/縱隔轉移，應考慮肺切除的范圍，要考慮到后續(xù)全身治療的可能性，以及對肺部其他區(qū)域進行當前或未來局部治療的需求；在此背景下，大多數(shù)臨床情況應避免全肺切除術。此外，應使用體能評分、風險評估評分和肺功能測試仔細評估相關考量，包括圍手術期和長期耐受手術的適宜性。值得注意的是，有兩項試驗確立了亞肺葉切除不劣于肺葉切除。因此，這些類似的模式很可能適用于轉移性環(huán)境中具有與這兩項試驗中相似大小/位置特征的肺部病變。

骨轉移的手術計劃應涉及在骨腫瘤切除方面具有豐富經(jīng)驗的骨科和/或神經(jīng)外科專家。肝切除術也應優(yōu)先由使用開放和微創(chuàng)肝臟手術技術進行肝腫瘤切除方面經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)生執(zhí)行。在選擇手術和非手術方法時，應仔細考慮手術對延遲或阻止其他關鍵治療的潛在影響。考慮到手術計劃和術后恢復的時間框架，除非手術是明顯優(yōu)于其他非手術選擇的治療選擇，否則應避免對多個受累部位進行手術，因為可能會影響相關的全身治療。在存在沖突推薦的情況下，建議由多學科團隊進行討論，以決定應優(yōu)先考慮哪項推薦。此外，在這些情況下，聯(lián)合方法可能最合適。最后，當同時考慮放療和手術時，支持關鍵問題2推薦2的證據(jù)質量為“中”。然而，單獨來看，有4項隨機對照試驗評估了放療在寡轉移NSCLC患者中的應用，其中3項專門使用了放療。手術僅在一項隨機對照試驗中與放療一起被評估。放療與手術在納入研究數(shù)量上的這種差異應在與患者的溝通和多學科決策過程中予以考慮。

支持將介入性轉移灶消融作為寡轉移NSCLC患者多模式治療策略中根治性局部治療方式的數(shù)據(jù)較弱，因為替代方式未被納入研究方案，也未在已完成的證明消融方法在PFS和OS方面獲益的隨機對照試驗中使用。介入方法確實有一個潛在優(yōu)勢，即允許在消融手術的同時獲取組織，因此在既需要治療又需要額外診斷組織的情況下，一次手術可同時完成診斷和治療。然而，由于局部消融治療的基本范式是在特定臨床場景中提供最佳方式，針對個體患者的決策可以通過多學科團隊的討論，逐案考慮。

### 關鍵問題3：寡轉移NSCLC治療方法的序貫和時機（表5）

支持關鍵問題3建議的數(shù)據(jù)見補充材料附錄E5中的證據(jù)表。

**問題：對于寡轉移NSCLC患者，全身治療和根治性局部治療的適當序貫和時機是什么？**

對于NSCLC同步寡轉移患者，誘導全身治療的最佳持續(xù)時間尚未在隨機對照試驗中進行研究。然而，在兩項隨機對照試驗以及多項前瞻性系列研究中，患者在考慮進行根治性局部治療前，至少接受了3個月的IV期NSCLC標準全身治療。在一項僅納入EGFR外顯子19/21突變亞洲人群的隨機對照試驗中，比較了單獨使用第一代TKI與對所有轉移灶進行SBRT后使用TKI。盡管現(xiàn)有證據(jù)質量中等，但推薦開始至少3個月的最佳轉移性疾病全身治療以評估反應和治療耐受性，之后再進行根治性局部治療。全身治療可包括針對可操作基因組改變的NSCLC的靶向藥物、化療和/或免疫檢查點抑制劑。至少3個月的全身治療使患者在此期間有可能因對治療完全緩解或癌癥進展而保持接受寡轉移局部治療的資格。兩者都會限制局部治療的潛在臨床獲益。

患者可能有多個器官的遠處轉移，導致各種癥狀。一些轉移部位可能危及生命，可能需要在全身治療之前進行局部治療。在一項前瞻性研究中，有癥狀腦轉移的寡轉移NSCLC患者可以接受前期局部腦放療。在兩項隨機對照試驗中，如果可能，使用了立體定向技術進行根治性放療劑量。在寡轉移NSCLC背景下，有癥狀的腦轉移根據(jù)當前指南接受前期根治性局部治療，即放射外科、分次立體定向放療或神經(jīng)外科切除，然后進行放射外科。

**表5 關鍵問題3：寡轉移NSCLC治療方法的序貫和時機**

由于大多數(shù)免疫檢查點抑制劑的半衰期較長，在放療期間暫停這些藥物可能沒有必要。相反，化療和許多TKI的半衰期較短，如果擔心毒性重疊，可能允許在放療期間暫時暫停。沒有隨機對照試驗調查在根治性放療期間暫停全身治療的必要性。毒性可能是一個問題，特別是考慮到許多可用的新藥尚未與多部位放療聯(lián)合使用。然而，來自6項試驗的數(shù)據(jù)表明，在特定情況下，在放療期間繼續(xù)全身治療可能是安全的。在一項隨機對照試驗中，接受第一代TKI或培美曲塞治療的患者在根治性局部治療期間繼續(xù)此治療，并在此后繼續(xù)。在另一項試驗中，全身治療在根治性放療期間和維持治療中繼續(xù)進行。另一項研究隨機分配了同期與序貫SBRT和伊匹木單抗及納武單抗，并在之后繼續(xù)免疫治療。在另一項前瞻性評估中，第一代TKI在肺轉移灶SBRT期間繼續(xù)使用，然后繼續(xù)使用。來自中國和韓國的試驗中，立體定向放射外科或微波消融穿插在化療周期之間。鑒于全身治療、局部治療方式和寡轉移灶解剖位置的眾多不同組合，應在多學科團隊中討論在寡轉移灶根治性治療期間暫時暫停全身治療與同期繼續(xù)全身治療的潛在需求，主要與主治腫瘤內(nèi)科醫(yī)生、提供局部治療的醫(yī)生以及患者討論。這確保了限制因與抗癌療法重疊而增加毒性的潛在風險，同時平衡與抗癌療法序貫給藥相關的潛在療效下降。

在根治性局部治療后進行維持全身治療是有條件推薦的，需在與患者討論風險-獲益比后進行。兩項隨機對照試驗分別允許或強制在寡轉移根治性局部治療后進行維持全身治療。根據(jù)IV期NSCLC患者的標準治療建議，可向患者提供寡轉移治療后維持治療。同樣，接受針對可操作基因組改變的靶向治療的患者，可在根治性局部治療后恢復治療，除非存在毒性擔憂，如肺炎。圖1還提供了一個算法，用于在多學科團隊支持對寡轉移NSCLC患者添加局部治療時，優(yōu)化全身和局部治療的序貫。

### 關鍵問題4：寡轉移NSCLC的放療劑量分割方案、計劃和實施技術（表6）

支持關鍵問題4建議的數(shù)據(jù)見補充材料附錄E5中的證據(jù)表。

**問題：對于寡轉移NSCLC患者，放療的最佳劑量分割方案、計劃和實施技術是什么？**

**表6 關鍵問題4：寡轉移NSCLC的放療劑量分割方案、計劃和實施技術**

為最佳地管理寡轉移NSCLC，仔細的分期可以確定轉移灶的位置、體積、數(shù)量，如果系列影像可用的話，還可以確定其生長速率，以確保所有轉移性疾病部位都得到處理。這些非侵入性分期方式應在基線時包括FDG PET-CT和腦MRI，以指導消融治療選擇、聯(lián)合治療或進一步全身治療的需求。在椎體或肝臟受累的情況下，應使用MRI來定義這些器官中的轉移擴散。雖然可以考慮侵入性分期方式，如縱隔淋巴結活檢，但在考慮針對肺部原發(fā)腫瘤的外科治療選擇時最為必要。多學科腫瘤委員會管理，以評估包括放療或手術在內(nèi)的適當局部治療，可以在有效最大化腫瘤控制的同時，最小化局部治療的毒性負擔。對位于不同解剖位置的多個靶點進行根治性局部放療可能具有高度復雜性，這需要由放射腫瘤學家、醫(yī)學物理師和放射治療師組成的經(jīng)驗豐富的多專業(yè)團隊。此外，需要對方案和流程進行適當?shù)馁|量保證，以實現(xiàn)文獻中報道的安全性和有效性。

在為各種轉移部位和/或原發(fā)肺腫瘤設計和實施高劑量、大分割放療時，需要適當?shù)墓潭ㄑb置，以允許安全、可重復地實施根治性、高劑量放療，這通?；跈C構慣例。可以為需要高精度的區(qū)域考慮定制固定裝置。對于受呼吸運動影響的靶點，識別呼吸運動并將其納入放療計劃的方法包括4D-CT掃描、MRI電影和透視。減少呼吸運動影響的其他方法包括屏氣、門控、追蹤、腹部壓迫等。如果靶點在任一方向的運動在肺部≤7mm或在肝臟或腹部≤5mm，通常可以通過4D-CT使用內(nèi)靶區(qū)概念來考慮這種運動。如果靶點在任一方向的運動在肺部>7mm或在肝臟或腹部>5mm，應嘗試減少和控制這種運動，或減輕其影響。至少應在每次治療分次前進行在線圖像引導，使用容積成像，并采用與治療期間相同的呼吸運動補償。在缺乏實時成像的情況下，可以在每次分次前用kV或MV平面成像評估殘余運動。其他方法可用于驗證對適當靶區(qū)的實施。對于門控技術，可使用表面引導方法或內(nèi)部替代物來評估定位。也可以使用植入的基準標記來確保依從性，并應在模擬定位前放置以確定可重復性。使用這些措施有助于分次間和分次內(nèi)的可重復性，可以最小化地理上靠近的轉移灶之間潛在的放射野重疊，并可能減少放療相關毒性。由于可能需要同時或序貫治療彼此靠近的多個轉移性疾病部位，這些方法可以優(yōu)化持久控制疾病的機會，同時不削弱正常組織保護。

歷史上的立體定向體部放療設計通過三維適形計劃進行，產(chǎn)生了極好的局部控制率。在現(xiàn)代逆向計劃時代，通過逆向計劃方法可以更有效地實施放療。在呼吸運動區(qū)域，逆向計劃方法可能存在更大的相互作用效應。為了提高機構間治療結果的可比性，推薦記錄覆蓋計劃靶區(qū)體積相關百分比的劑量以及PTV內(nèi)的最大劑量，連同所用的邊界和GTV運動考慮方法。在計劃過程中，特別是在設計針對多個轉移性疾病區(qū)域的治療時，應特別注意通過評估計劃整體性來觀察對串聯(lián)器官的劑量。

原則上，寡轉移灶的治療旨在實現(xiàn)轉移灶的永久局部控制，這需要對所有轉移灶給予局部根治性劑量。分析劑量-局部控制關系的研究表明，隨著放療生物等效劑量的增加，局部控制率更高。有必要達到BED ≥ 75 Gy，盡管BED在50 Gy至75 Gy之間也觀察到良好的局部控制，特別是與全身治療聯(lián)合使用時。這些劑量處方通常指覆蓋PTV很高百分比的劑量，PTV內(nèi)異質性較高的劑量，使得最大劑量達到處方劑量的110%至150%。應使用先進的劑量計算算法，特別是對于肺和其他含氣區(qū)域。應在滿足危及器官約束的前提下，以可實現(xiàn)的最小分次數(shù)進行治療，特別強調串聯(lián)器官。附錄E3突出了多項研究中BED與腫瘤控制之間的關系，以及寡轉移NSCLC的解剖部位數(shù)量。

### 關鍵問題5：寡轉移NSCLC疾病進展后額外局部治療的指征（表7）

支持關鍵問題5建議的數(shù)據(jù)見補充材料附錄E5中的證據(jù)表。

**問題：在對寡轉移NSCLC采取根治性局部治療方法后，疾病進展時進行額外局部治療的指征是什么？**

在對寡轉移NSCLC采取根治性局部治療方法后，疾病復發(fā)是常見事件，而新部位疾病復發(fā)的發(fā)生率似乎主要由預先存在的隱匿性轉移灶和腫瘤生物學決定。在有限數(shù)量的部位出現(xiàn)疾病進展的患者，可以再次進行局部根治性治療，目的是延長PFS和/或延遲更換全身治療。所有這些患者都應在多學科腫瘤委員會進行討論，考慮因素包括與之前根治性治療的時間間隔、安全進行一次或多次此類局部治療的可行性，以及針對特定肺癌亞型的新全身治療的可用性。在既往治療過的病灶內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)的患者，如果全身治療選擇有限，且局部治療可以以可接受的毒性進行，也可能有資格進行再治療。迄今為止，支持對寡進展性疾病進行額外局部挽救治療的數(shù)據(jù)非常有限，目前有幾項前瞻性研究正在進行中。因此，對該關鍵問題的推薦主要基于專家意見或低質量證據(jù)。也許更重要的是，在這類可能在接受局部挽救治療選擇之前已經(jīng)接受了大量全身和局部治療的患者群體中，生活質量考慮可能在多學科團隊決策中，特別是與患者及其家屬的討論中，發(fā)揮更大的作用。

**表7 關鍵問題5：疾病進展后額外局部治療的指征**

### 結論與未來方向

使用局部治療，包括SBRT/SABR/大分割放療和/或手術，作為寡轉移管理的一部分，代表了這一重要患者群體治療方式的潛在范式轉變。迄今為止支持在寡轉移管理中使用局部治療的最有力數(shù)據(jù)來自NSCLC患者群體的經(jīng)驗。多項較小的隨機II期研究表明，在有和沒有可靶向突變的NSCLC人群中，局部治療可以改善PFS甚至OS。

在人們對這種方法日益認識的同時，我們也認識到，尚無大型隨機對照試驗完成，以驗證局部治療對寡轉移NSCLC患者帶來OS獲益。之前的所有研究都是在細胞毒性化療為標準治療的時代進行的，沒有考慮到基于免疫治療的方案本身可能帶來的潛在益處，而無需局部治療。目前正在評估這些與現(xiàn)代全身治療協(xié)同作用的研究包括NRG-LU002、SARON、SABR-COMET 3和OMEGA。當研究對患者可用時，鼓勵入組臨床試驗。最后，即使強烈期望局部治療能幫助患有乳腺癌和異時性轉移性疾病的患者，NRG-BR002由于在顯示局部治療生存獲益方面無效而在中期分析時被終止。隨著改進的全身治療的出現(xiàn)，在寡轉移研究試驗設計中控制全身治療將繼續(xù)揭示治療的最佳組合。

盡管缺乏更大規(guī)模的驗證性研究，但在實踐中，根治性局部治療的采用和使用卻在增加。這種差異是推動ASTRO/ESTRO制定本指南的驅動力之一。我們的目標包括總結支持寡轉移NSCLC局部治療的現(xiàn)有證據(jù)的范圍和質量。在此過程中，包含了關于以下方面的推薦：（1）將使患者從局部治療中獲益最大化的臨床情景；（2）全身和局部治療的序貫整合；（3）關于何時最適當?shù)剡x擇放療和/或手術作為局部治療方法建議；（4）寡轉移NSCLC患者所需的關鍵放療參數(shù)；以及（5）何時應在寡進展情況下使用局部治療。因此，在我們等待正在進行試驗的結果成熟和完成之際，相當數(shù)量的推薦基于低質量證據(jù)和/或專家意見。與放射腫瘤學領域的其他努力相比，作為一種相對新興的方法，在評估寡轉移NSCLC局部治療管理的數(shù)據(jù)時，這一結果是意料之中的。然而，ASTRO和ESTRO認為該主題足夠重要，且治療模式的采用如此廣泛，因此現(xiàn)在提出這些建議以支持患者選擇和治療決策。

最終，我們目前基于影像學標準和病灶數(shù)量的寡轉移定義，不足以最有效地為那些真正能從局部治療中獲益的寡轉移NSCLC患者亞群提供個性化治療。該領域普遍缺乏針對有限轉移性疾病患者的預測和預后生物標志物。在識別出這些生物標志物之前，當前的試驗將基于時間點的橫斷面快照入組患者，這使得難以篩選出需要通過局部治療來維持疾病持久控制的患者。所有這些缺點最終都將通過更好地從生物學角度了解轉移性NSCLC患者在治療開始前以及治療后連續(xù)的變化情況來解決。在將一些工具整合到我們的寡轉移模式之前，它們需要成熟。使用循環(huán)腫瘤DNA、微小殘留病、功能成像和其他預測和預后寡轉移狀態(tài)的生物標志物仍在發(fā)展中。還需要更多數(shù)據(jù)，特別是來自使用現(xiàn)代全身治療和局部治療方法、采用不同序貫和針對不同生物學特性的大型前瞻性試驗的數(shù)據(jù)。

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介入小崔哥

崔偉醫(yī)學博士

廣東省人民醫(yī)院 微創(chuàng)介入科

• 擅長肺結節(jié)與肺癌、原發(fā)性肝癌和轉移性肝癌、梗阻性黃疸（膽管癌、胰腺癌等）、胃癌、結直腸癌、血管瘤、子宮肌瘤等良惡性腫瘤的微創(chuàng)介入（灌注化療、栓塞、消融、粒子、支架、濾器、輸液港等）與綜合治療（化療、靶向、免疫等）

• 微信公眾號“介入小崔哥”創(chuàng)立人

• 火爆全網(wǎng)的“腫瘤思維導圖”主編

• 榮獲2021、2022年度“年度好大夫”稱號

• 廣東省器官醫(yī)學與技術學會腫瘤精準醫(yī)學專業(yè)委員會 常務委員

• 嶺南血管瘤血管畸形聯(lián)盟 常務理事

• 廣東省基層醫(yī)藥學會呼吸介入診療專委會 委員

• 《中華介入放射學電子雜志》 通訊編委

• 主持國家自然科學基金青年項目一項

• 榮獲廣東省醫(yī)學科技進步二等獎一項

• 曾多次受邀參加國內(nèi)外學術會議，在北美放射學年會（RSNA，專業(yè)領域top1）等會議進行口頭報告

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