Nature 重磅：癌細(xì)胞的“致命共謀者”竟是周?chē)＝M織！癌前微環(huán)境才是腫瘤存活的關(guān)鍵

這聽(tīng)起來(lái)像驚悚小說(shuō)的開(kāi)場(chǎng)，卻是被科學(xué)證實(shí)的事實(shí)：隨著年歲漸長(zhǎng)，我們體內(nèi)正常細(xì)胞的 DNA 會(huì)不斷累積基因突變，這些攜帶突變的細(xì)胞偶爾會(huì)脫離調(diào)控、加速增殖，成為腫瘤的雛形。

但令人困惑的是，很多健康老年人的組織中同樣存在這類突變細(xì)胞，卻一生都未患癌；那些剛冒頭的微小腫瘤，有的會(huì)悄無(wú)聲息地消失，有的卻能扎根生長(zhǎng)，最終發(fā)展為致命癌癥。究竟是什么決定了早期腫瘤的生死？

日前，發(fā)表于國(guó)際頂級(jí)期刊Nature、題為“Precancerous niche remodelling dictates nascent tumour persistence”的重磅研究，為我們揭開(kāi)了答案。

來(lái)自劍橋大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，決定早期腫瘤命運(yùn)的遠(yuǎn)不止基因突變本身，還有一個(gè)隱藏的關(guān)鍵 “共謀者”：腫瘤周?chē)恢厮艿恼＝M織微環(huán)境。這項(xiàng)以小鼠上消化道鱗狀上皮腫瘤為模型的研究，還在人類早期食管癌組織中完成了驗(yàn)證，為我們理解癌癥發(fā)生的最早階段，打開(kāi)了一扇全新的大門(mén)。

食管癌是一種極具侵襲性的惡性腫瘤，全球每年約有 50 萬(wàn)人因此喪生，而中國(guó)的食管癌發(fā)病率和死亡率均居世界前列，約占全球病例的一半以上。更棘手的是，食管癌早期癥狀極其隱匿，多數(shù)患者確診時(shí)已處于中晚期，錯(cuò)失了最佳治療時(shí)機(jī)。

因此，厘清食管癌 “從無(wú)到有” 的早期發(fā)生機(jī)制，找到能實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)的關(guān)鍵靶點(diǎn)，對(duì)降低其死亡率具有至關(guān)重要的意義。

為了模擬人類接觸致癌物誘發(fā)腫瘤的真實(shí)場(chǎng)景，研究人員用煙草煙霧中含有的誘變劑二乙基亞硝胺（DEN）處理小鼠，使其上消化道（食管和前胃）上皮細(xì)胞發(fā)生基因突變，形成僅有十幾個(gè)細(xì)胞的微小早期腫瘤，并借助高分辨率顯微鏡、單細(xì)胞 RNA 測(cè)序、譜系追蹤等尖端技術(shù)，從腫瘤最早期開(kāi)始持續(xù)追蹤，觀察其長(zhǎng)達(dá)一年多的發(fā)展過(guò)程。

研究人員發(fā)現(xiàn)，那些能成功存活并長(zhǎng)期發(fā)展的早期腫瘤，都有一個(gè)共同的核心特征：它們會(huì)向周?chē)恼＝M織發(fā)出 “求救信號(hào)”，誘導(dǎo)形成一個(gè)能為其提供保護(hù)的癌前生態(tài)位。

具體來(lái)說(shuō)，處于癌變初期的腫瘤細(xì)胞會(huì)因遺傳應(yīng)激產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，向其下方基質(zhì)中的成纖維細(xì)胞傳遞信號(hào)。這些成纖維細(xì)胞本是組織的 “后勤保障部隊(duì)”，負(fù)責(zé)傷口愈合和組織修復(fù)，接收到信號(hào)后會(huì)誤判為組織受損，隨即啟動(dòng)類傷口愈合的反應(yīng)，激活自身的纖維化程序，在腫瘤周?chē)罅糠置诶w維連接蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)成分，搭建起一個(gè)富含纖維連接蛋白的纖維化支架，這就是研究中定義的癌前生態(tài)位。

這個(gè)特殊的支架會(huì)像一個(gè) “保護(hù)艙” 一樣將早期腫瘤包裹起來(lái)，不僅能幫助腫瘤抵御身體的清除機(jī)制，還能為其持續(xù)增殖提供營(yíng)養(yǎng)和支撐，直接決定了上皮病變的長(zhǎng)期發(fā)展結(jié)果。

癌前生境重塑與腫瘤的長(zhǎng)期存在密切相關(guān)

更令人震驚的發(fā)現(xiàn)是，癌前生態(tài)位本身就具備強(qiáng)大的促癌能力。

研究人員通過(guò)功能性異質(zhì)性 3D 培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)移植實(shí)驗(yàn)，將無(wú)致癌物暴露的健康上皮細(xì)胞與腫瘤來(lái)源的基質(zhì)（即癌前生態(tài)位）共同培養(yǎng)或移植到免疫缺陷小鼠體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，原本安分守己、無(wú)任何基因突變的健康上皮細(xì)胞，竟然也表現(xiàn)出了腫瘤的特征，不僅形成了類似腫瘤的形態(tài)，還出現(xiàn)了高度增殖的現(xiàn)象。

這一結(jié)果徹底顛覆了傳統(tǒng)認(rèn)知：過(guò)去我們始終將目光鎖定在突變細(xì)胞本身，認(rèn)為基因突變是癌癥發(fā)生的唯一始作俑者。

但這項(xiàng)研究明確證實(shí)，即便沒(méi)有基因突變，一個(gè)被重塑的畸形微環(huán)境，本身就足以 “教唆” 正常細(xì)胞走上癌變之路。腫瘤的命運(yùn)從來(lái)都不是突變細(xì)胞的 “獨(dú)角戲”，而是突變細(xì)胞與周?chē)＝M織的 “雙向奔赴”——突變細(xì)胞是開(kāi)啟癌變的主角，但周?chē)＝M織的反應(yīng)，是圍剿清除還是縱容庇護(hù)，直接決定了早期腫瘤能否存活并發(fā)展。

為了進(jìn)一步厘清癌前生態(tài)位的形成機(jī)制，研究人員對(duì)其細(xì)胞組成和調(diào)控通路進(jìn)行了深入解析。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，構(gòu)成癌前生態(tài)位的核心細(xì)胞是黏膜固有層中的PDGFRα???成纖維細(xì)胞，這類細(xì)胞在接收到腫瘤細(xì)胞的信號(hào)后會(huì)發(fā)生克隆擴(kuò)增，且在腫瘤早期階段，這些成纖維細(xì)胞并未表現(xiàn)出完整的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）表型，僅處于前CAF的過(guò)渡狀態(tài)，這也意味著癌前生態(tài)位的形成是腫瘤發(fā)生的極早期事件。

同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞在腫瘤早期的生態(tài)位中幾乎不存在，也不會(huì)對(duì)Niche+（有生態(tài)位）和Niche-（無(wú)生態(tài)位）腫瘤產(chǎn)生選擇性作用，說(shuō)明免疫反應(yīng)并非早期腫瘤存活的關(guān)鍵因素。

而在分子調(diào)控層面，研究人員鑒定出了調(diào)控癌前生態(tài)位形成的核心信號(hào)軸——EGF–SOX9–FN1軸。早期腫瘤中高表達(dá)SOX9的上皮細(xì)胞，會(huì)通過(guò)分泌EGF家族配體（如AREG）激活下方成纖維細(xì)胞的EGFR信號(hào)，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞向腫瘤遷移并大量分泌纖維連接蛋白（FN1），進(jìn)而形成纖維化的癌前生態(tài)位。

而這個(gè)生態(tài)位又會(huì)反過(guò)來(lái)通過(guò)細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用，持續(xù)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，形成一個(gè)促癌的正反饋循環(huán)。

當(dāng)研究人員通過(guò)實(shí)驗(yàn)阻斷這一核心信號(hào)軸時(shí)，癌前生態(tài)位的形成被顯著抑制：使用吉非替尼抑制EGFR信號(hào)，或用FUD肽抑制纖維連接蛋白的纖絲形成，都能讓小鼠體內(nèi)的Niche+腫瘤數(shù)量大幅減少，絕大多數(shù)早期腫瘤因失去保護(hù)而無(wú)法存活，整體腫瘤負(fù)荷也顯著降低。

這一結(jié)果為癌癥的早期干預(yù)提供了全新的思路：不必等到腫瘤發(fā)生基因突變或進(jìn)展到中晚期，只需干擾腫瘤細(xì)胞與周?chē)衫w維細(xì)胞之間的“秘密對(duì)話”，阻斷癌前生態(tài)位的形成，就能在癌癥真正扎根之前，將其扼殺在搖籃里。而這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于食管癌這類早期診斷困難的癌癥來(lái)說(shuō)，更是具有劃時(shí)代的意義。

研究團(tuán)隊(duì)還在人類早期食管癌樣本中完成了關(guān)鍵驗(yàn)證，無(wú)論是未經(jīng)化療的早期食管鱗狀細(xì)胞癌（Tis、T1a、T1b），還是化療后殘留的異型增生組織，都觀察到了與小鼠模型一致的特征。

腫瘤細(xì)胞中存在異質(zhì)性表達(dá)的SOX9和AREG，且這些細(xì)胞周?chē)蠵DGFRα+成纖維細(xì)胞的聚集和纖維連接蛋白的大量沉積，形成了與小鼠模型相似的癌前生態(tài)位。

這一結(jié)果證實(shí)，癌前生態(tài)位的重塑并非小鼠模型中的特殊現(xiàn)象，而是人類食管癌早期發(fā)生的普遍機(jī)制，也為人類食管癌的早期診斷提供了潛在的生物標(biāo)志物，為開(kāi)發(fā)針對(duì)性的早期干預(yù)藥物奠定了基礎(chǔ)。

這項(xiàng)研究讓我們重新認(rèn)識(shí)了癌癥發(fā)生的早期過(guò)程：正常組織并非被動(dòng)等待癌細(xì)胞侵犯的受害者，從腫瘤剛剛冒頭的那一刻起，它們就通過(guò)與突變細(xì)胞的相互作用，成為了癌癥命運(yùn)的共同書(shū)寫(xiě)者。

這也解釋了為什么有些人體內(nèi)攜帶致癌突變，卻能終生不患癌——他們的正常組織并未對(duì)突變細(xì)胞產(chǎn)生“縱容”，沒(méi)有形成促癌的癌前生態(tài)位，突變細(xì)胞最終被身體的正常調(diào)控機(jī)制清除。而研究發(fā)現(xiàn)的EGF–SOX9–FN1信號(hào)軸，以及癌前生態(tài)位這一全新靶點(diǎn)，為癌癥的早期預(yù)防和干預(yù)開(kāi)辟了新的方向。

目前，這項(xiàng)研究的臨床轉(zhuǎn)化雖仍處于早期階段，但它已經(jīng)為我們描繪了一幅全新的防癌圖景：對(duì)抗癌癥，不必等到它攻城略地，只需在它剛剛冒頭、還在向周?chē)M織“求救”的那一刻，切斷它的信號(hào)傳遞，破壞它的“保護(hù)艙”，就能從源頭上阻止癌癥的發(fā)生。

參考資料：

[1]Skrupskelyte, G., Rojo Arias, J.E., Ajith, H. et al. Precancerous niche remodelling dictates nascent tumour persistence. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-026-10157-8

來(lái)源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

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