HORIZON-X研究STTT見刊，啟幕瑞康曲妥珠單抗抗HER2治療新紀元，開啟從“跟隨”到“引領”的新征途

新一代HER2靶向抗體藥物偶聯物（ADC）瑞康曲妥珠單抗（SHR-A1811）的全球I期臨床研究HORIZON-X（SHR-A1811-I-101），是探索其臨床價值的關鍵首次人體試驗，也是瑞康曲妥珠單抗在乳腺癌領域臨床布局的重要起點。研究成果自2023年AACR大會首次披露后，備受國際腫瘤學界關注，后以Mini Oral形式亮相ESMO大會，相關成果更成功登頂Journal of Clinical Oncology，為HER2靶向治療帶來極具價值的臨床新證據[1]。

近期，該研究長期隨訪結果發表于Signal Transduction and Targeted Therapy期刊，進一步印證了瑞康曲妥珠單抗在HER2表達乳腺癌治療中獨特的臨床價值與應用潛力。其憑借良好的安全性、優異療效，以及對HER2低表達、超低/零表達、肝/腦轉移等難治亞組的良好獲益，為HER2靶向治療的拓展提供了高質量循證醫學證據[2]。可喜的是，瑞康曲妥珠單抗已于2026年3月20日正式獲批首個乳腺癌領域的適應證，適用于治療既往接受過一種或一種以上抗HER2藥物治療的局部晚期或轉移性HER2陽性成人乳腺癌患者，為此類患者帶來了全新的治療選擇，有望重塑該領域的臨床治療格局。

HER2陽性乳腺癌治療仍存痛點

新一代ADC亟待破局

HER2作為乳腺癌治療的核心靶點之一，其靶向治療歷經單克隆抗體到ADC等階段，極大改善了HER2陽性乳腺癌患者的生存預后。但晚期經多線治療人群仍存在諸多未被滿足的臨床需求。

已上市HER2靶向ADC雖提升了療效，但間質性肺病（ILD）發生率較高，重度病例甚至危及生命，成為臨床用藥的重要顧慮[3,4]。晚期患者經多線治療后易出現耐藥性，傳統治療方案的中位無進展生存（PFS）大幅縮短，難以實現長期生存獲益。此外，肝轉移、腦轉移是臨床治療的難點，現有藥物對這類難治性轉移灶的殺傷效果有限，患者預后極差。而HER2低表達/零表達乳腺癌人群長期被排除在傳統HER2靶向治療的獲益范圍外，缺乏針對性的有效治療手段，臨床未被滿足的需求顯著。

在此背景下，瑞康曲妥珠單抗應運而生。該藥物由曲妥珠單抗通過可裂解連接子，偶聯新型拓撲異構酶I抑制劑SHR169265構成，臨床前研究顯示其結構優勢顯著：載荷膜通透性更強、細胞殺傷效力更優，藥物抗體比≈6:1、血漿穩定性好，載荷釋放率低于1%，從機制上兼顧了強效抗腫瘤活性與低脫靶毒性，為解決現有治療的痛點提供了可能[2]。全球多中心I期研究HORIZON-X的開展，成為其臨床開發的關鍵起點。

HORIZON-X研究更新

夯實乳腺癌療效與安全證據

HORIZON-X（SHR-A1811-I-101）是一項全球、多中心、首次人體I期臨床試驗，分為劑量遞增、藥代動力學擴展和適應證擴展三部分。

圖1.HORIZON-X研究設計[2]

圖2.HORIZON-X研究入組情況[2]

2020年9月7日至2024年6月4日，共入組588例患者，其中乳腺癌患者246例（HER2陽性136例、HER2低表達110例）為核心人群，均為經多線治療的難治性患者：HER2陽性乳腺癌患者既往中位治療線數達4線（范圍：2~6線），HER2低表達乳腺癌患者為3線（范圍：2~5線）[2]。在HER2陽性乳腺癌隊列中，99.3%、43.4%和14.7%的患者分別接受過曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和恩美曲妥珠單抗（T-DM1）治療；HER2低表達乳腺癌隊列該比例分別為13.6%、5.5%和2.7%[2]。

本次公布截至2025年3月12日的長期隨訪數據，乳腺癌人群隨訪時間顯著延長（HER2陽性乳腺癌中位隨訪17.1個月，HER2低表達乳腺癌10.6個月），核心療效指標進一步成熟，安全性數據更全面，無新的安全信號出現，為臨床應用提供了更堅實的證據支撐。

后線斬獲25個月mPFS

HER2陽性乳腺癌獲益突出

136例HER2陽性乳腺癌患者經瑞康曲妥珠單抗治療后，中位PFS達25.0個月（95% CI 17.2~33.6），ORR高達78.7%（95% CI 70.8~85.2），中位DoR達25.1個月（95% CI 16.8~37.5）[2]，證實瑞康曲妥珠單抗即使在后線治療中，仍能帶來持久的腫瘤緩解和長期生存獲益。同時，該亞組患者的中位藥物暴露持續時間達13.9個月[2]，充足的藥物暴露為療效的持久性奠定了基礎，也體現了患者良好的耐受性。

圖3.HER2陽性乳腺癌患者療效結果[2]

安全性優異

ILD發生率低且穩定

本次隨訪進一步證實了瑞康曲妥珠單抗安全性良好，其安全性特征與前期報告高度一致，無新的安全信號出現，整體毒性可控可管理，核心安全優勢突出。

研究全人群任意等級ILD發生率僅2.5%，其中7例為1~2級低級別，且經長期隨訪后ILD發生率仍穩定在2%左右[2]，成為瑞康曲妥珠單抗最核心的安全亮點。同時，研究中僅8.6%的患者因治療相關不良事件停藥，經劑量調整后大部分患者可繼續治療，保障患者的治療依從性。其治療相關不良事件以中性粒細胞計數減少、貧血、白細胞計數減少等常見血液學毒性為主，經對癥處理后可緩解；所有患者均未檢測到治療誘導的抗藥抗體，排除了免疫原性相關的療效降低或不良事件風險，進一步保障了用藥安全有效[2]。

低表達人群持續獲益

超低/零表達實現靶向治療突破

瑞康曲妥珠單抗打破了傳統HER2靶向治療的人群限制，在HER2低表達乳腺癌中同樣表現優異。110例HER2低表達乳腺癌患者經瑞康曲妥珠單抗治療后，中位PFS為11.0個月（95% CI 8.2~13.8），ORR為61.8%（95% CI 52.1~70.9），中位DoR為12.4個月（95% CI 8.1~22.1），中位藥物暴露持續時間8.3個月[2]，為該人群提供了全新的靶向治療選擇。

圖4.HER2低表達乳腺癌亞組療效結果[2]

中心實驗室檢測的205例乳腺癌患者中，54例HER2超低或零表達人群（含傳統HER2靶向治療排除的IHC 0患者）經治療后，中位PFS仍達9.8個月（95% CI 7.2~13.8），ORR達59.3%[2]。其核心機制源于瑞康曲妥珠單抗的強效旁觀者效應：膜通透性優異的載荷可擴散至相鄰HER2低表達/零表達的腫瘤細胞，讓更多乳腺癌患者能從HER2靶向治療中獲益。

肝、腦轉移亞組療效亮眼

破解臨床難治難題

肝轉移、腦轉移是晚期乳腺癌治療的兩大難點，而瑞康曲妥珠單抗在這兩個高危亞組中均展現出顯著的抗腫瘤活性。HER2陽性乳腺癌肝轉移患者中位PFS達27.8個月（95% CI 11.0~38.7），HER2低表達患者為10.9個月（95% CI 7.8~13.6）[2]，與整體乳腺癌人群療效一致，證實瑞康曲妥珠單抗對肝轉移病灶的強效、持久殺傷作用；HER2陽性乳腺癌腦轉移患者中位PFS為14.1個月，HER2低表達患者為8.5個月[2]，打破了乳腺癌腦轉移治療的療效瓶頸，有望改變該人群的臨床治療格局。

圖5.乳腺癌肝轉移亞組療效結果[2]

立足臨床需求，全方位布局

瑞康曲妥珠單抗開啟HER2靶向治療新征程

HORIZON-X研究作為瑞康曲妥珠單抗全球首次人體I期臨床研究，本次更新的長期隨訪數據，多維度驗證了其在乳腺癌領域的臨床價值：不僅實現經多線治療HER2陽性乳腺癌的療效突破，更有望解決肝/腦轉移、ILD高發生率等臨床痛點，也為低表達/零表達人群提供更多臨床依據，為其臨床研究拓展和適應證獲批奠定了堅實的循證基礎。

以HORIZON-X研究為起點，瑞康曲妥珠單抗已在乳腺癌領域開啟了全方位布局，數項III期臨床試驗正在進行中[5]：已取得重磅突破、聚焦瑞康曲妥珠單抗單藥相較于吡咯替尼聯合卡培他濱用于HER2陽性乳腺癌晚期治療的HORIZON-Breast01研究，探索瑞康曲妥珠單抗單藥對比T-DM1在HER2陽性早期乳腺癌領域作為新輔助non-pCR后輔助治療的SHR-A1811-305研究，探索瑞康曲妥珠單抗單藥對比化療在HER2低表達的復發或轉移性乳腺癌中治療的SHR-A1811-306研究，探索瑞康曲妥珠單抗聯合或不聯合帕妥珠單抗對比THP方案在HER2陽性復發或轉移性乳腺癌治療的SHR-A1811-307研究，探索瑞康曲妥珠單抗單藥對比TCbHP方案在初治早期或局部晚期HER2陽性乳腺癌新輔助治療的SHR-A1811-312研究，以及探索瑞康曲妥珠單抗聯合阿得貝利單抗對比白蛋白紫杉醇聯合特瑞普利單抗在晚期三陰性乳腺癌（PD-L1陽性）治療的SHR-A1811-313研究等。從后線到一線，從晚期到早期，從HER2陽性人群拓展至HER2低表達，進而覆蓋三陰性乳腺癌，瑞康曲妥珠單抗正一步步勾勒出乳腺癌全人群、全周期的治療布局。同時，針對其他HER2表達實體瘤的臨床研究也在積極開展，未來有望進一步拓展其應用范圍，惠及更多患者。

令人振奮的是，基于HORIZON-Breast01研究的突出成果[6]，瑞康曲妥珠單抗已正式獲批乳腺癌領域首個適應證，適用于治療既往接受過一種或一種以上抗HER2藥物治療的局部晚期或轉移性HER2陽性成人乳腺癌患者。這一獲批為晚期HER2陽性乳腺癌患者提供了新的安全、有效的治療選擇，有望重塑HER2陽性乳腺癌晚期的治療格局。

小結

作為中國原研的新一代HER2靶向ADC，瑞康曲妥珠單抗的研發和臨床突破，既彰顯我國在抗腫瘤創新藥領域的研發實力，更立足全球臨床需求，憑借其獨特的結構設計、優異的療效和安全性，為HER2靶向治療的發展提供了新思路，成為該領域極具潛力的“新星”。未來，隨著更多臨床研究結果的公布，瑞康曲妥珠單抗的臨床定位將進一步明確，持續為HER2表達患者帶來生存獲益，推動我國抗腫瘤創新藥的研發和國際化進程邁向新高度。

參考文獻：

1.Yao H, et al. J Clin Oncol. 2024;42(29):3453-3465.

2.Yao, H., et al. Sig Transduct Target Ther 11, 104 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02612-9

3.抗腫瘤藥物相關間質性肺病診治專家共識專家委員會.中華腫瘤雜志, 2022, 44(7):693-702.

4.張 劍，等. 中國癌癥雜志, 2024, 34 (12): 1067-1079.

5.http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.prosearch.dhtml-SHR-A1811

6.Song EW, et al. 2025 ESMO LBA19.

撰寫：KIKI

審校：Uni

排版：Atai

執行：Atai

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