NBE | 精準糾正移碼突變！中國醫學科學院熊偉團隊為遺傳性耳聾帶來新希望！

移碼突變是導致多種遺傳性疾病的重要原因，約占孟德爾遺傳病的20%以上。這類突變會改變基因的閱讀框架，導致蛋白質翻譯提前終止或產生功能異常蛋白。傳統的基因替代療法雖然設計相對簡單，但受限于病毒載體容量有限、難以實現精確的時空表達調控等挑戰。基因編輯技術的發展為直接修復致病突變提供了可能，但此前一直缺乏高效且廣泛適用的工具。

2026年3月23日，中國醫學科學院熊偉教授課題組在《Nature Biomedical Engineering》期刊上發表題為“Template-independent genome editing and restoration for correcting frameshift disorders”的研究論文。研究團隊開發了一種名為TIGER（無模板基因組編輯修復技術）的創新平臺，能夠高效精準地糾正移碼突變，并在遺傳性耳聾小鼠模型中成功恢復了聽力功能。

研究團隊首先確定了影響TIGER治療效果的關鍵因素。通過對Pcdh15-au3i耳聾小鼠模型的毛細胞進行分析，他們發現讀框內修復比例是反映功能恢復的關鍵指標。當讀框內修復比例超過30%時，超過50%的細胞功能得到恢復。進一步分析表明，能夠恢復蛋白質原始長度的編輯產物比例，直接決定了治療的有效性。這些發現為后續優化gRNA設計提供了重要依據。

為擴大TIGER的應用范圍，研究團隊探索了利用野生型序列預測突變體療效的可行性。通過對132對人類基因組中配對序列的分析，發現插入突變和缺失突變展現出高度對稱的編輯譜。這一發現意味著，可以利用野生型基因組來預測相應移碼突變的治療效果。數據顯示，缺失突變有90.9%可實現讀框內修復比例超過30%，而插入突變這一比例為58.3%。

研究團隊針對40個耳聾相關基因的118種gRNA進行了系統性評估。結果顯示，耳蝸組織樣本的治療效果優于細胞系，這表明在終末分化的體細胞中，TIGER治療可能具有更好的效果。與現有的預測算法相比，組織來源的數據能最準確地預測體內治療效果。對于缺失突變，89.7%的組合實現了超過30%的長度恢復比例，而插入突變這一比例更高，達到93.5%。

為提升預測精度，研究團隊對inDelphi算法進行了優化，實現了核苷酸級別的產物預測。分析發現，切割位點與突變的位置關系直接影響修復產物的精確度。當切割位點緊鄰突變時，最有可能產生完全野生型的蛋白質。通過整合實驗數據優化算法，研究團隊開發了TIGER在線預測平臺，可對移碼突變篩選最佳gRNA，預測結果顯示38.3%的缺失突變和65%的插入突變可獲得野生型修復產物。

在Otof c.1236delC耳聾小鼠模型中，研究團隊驗證了TIGER的體內治療效果。通過雙腺相關病毒載體遞送SpCas9和優化gRNA，治療小鼠內毛細胞中約44%恢復了Otoferlin蛋白表達，聽覺腦干反應閾值恢復至接近野生型水平。更令人振奮的是，治療小鼠的聲驚跳反射和預脈沖抑制等聽覺行為學指標均得到顯著改善，且未檢測到明顯的脫靶效應。

長期觀察顯示，TIGER治療的效果可持續12個月以上，聽覺閾值始終保持在野生型水平。與基因替代療法相比，TIGER修復的基因保留了內源性調控特征，包括時空轉錄調控和剪接異構體表達，確保了功能的完整性。即使在聽力發育完成后進行治療，仍能實現顯著的聽力恢復，這為臨床應用提供了更大的時間窗口。該研究為治療移碼突變導致的遺傳性疾病提供了全新的策略，具有廣闊的臨床應用前景。

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