追擊BMS失敗，IO2.0“倒春寒”

3月13日，Immutep在二級市場遭遇了堪稱毀滅性打擊的“黑色星期五”。

其核心資產LAG-3融合蛋白eftilagimod alfa（以下簡稱efti）聯合Keytruda（K藥）及化療一線治療非小細胞肺癌（NSCLC）的III期臨床試驗（TACTI-004），經獨立數據監測委員會（IDMC）評估因無效性被建議提前終止。消息一出，公司股價應聲重挫，澳交所單日暴跌89%。

BMS憑借Relatlimab（抗LAG-3單抗）率先破局黑色素瘤之后，全球藥企扎堆布局、跨國巨頭重金合作，行業也一直期待LAG-3能像PD-1一樣成為腫瘤免疫的基石。

然而，Relatlimab在黑色素瘤輔助治療及結直腸癌領域的相繼受挫，Immutep在一線NSCLC陣地的潰敗，似乎都在提醒我們：腫瘤免疫進入深水區后，所謂IO2.0（免疫治療2.0）并非是“找到下一個熱門靶點”那么簡單，LAG-3也并非PD-1之后天然成立的第二增長曲線。

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efti為何失敗？

efti的失敗之所以格外刺眼，是因為Immutep長期被視為LAG-3賽道最“正統”的玩家之一。

公司首席科學家Frédéric Triebel正是LAG-3蛋白的發現者，Immutep早年憑借先發積累與諾華、默沙東等MNC建立合作，efti也順勢成為LAG-3領域的“稀缺標的”。

從分子設計來看，efti是全球少有的可溶性LAG-3融合蛋白，區別于主流的抗LAG-3抗體，efti通過與抗原呈遞細胞（APC）表面的MHC II類分子結合，充當激動劑激活APC，間接誘導適應性抗體產生。

這種設計思路被認為能提供更強的免疫動員能力，且II期臨床數據也支持了這一設想。

圖源公開資料

在II期單臂研究TACTI-002中，efti聯合K藥一線治療NSCLC患者，全人群中位總生存期（mOS）達20.2個月，PD-L1≥1%人群更是達到25.0個月。通過跨試驗對比默沙東Keynote-042數據，Immutep堅信該組合具備挑戰肺癌一線標準療法的潛力。

2024年，公司完成6000萬美元股權融資后，迅速啟動III期TACTI-004（又名Keynote-PNC-91）研究，在不區分PD-L1表達和組織學類型的NSCLC全人群中挑戰“K藥+化療”的金標準，試圖拿下肺癌這一大適應癥。

TACTI-004計劃入組756人，然而僅完成半數目標后，IDMC便在期中分析后建議終止，足以說明“機制未能轉化為明確獲益”。

那么，efti為什么會失敗？

首先，II期單臂研究的證據基礎本身并不牢固。TACTI-002屬于非對照研究，efti的成功很大程度上受益于小樣本量下的篩選偏差。當進入多中心、隨機對照的III期環境，面對更為復雜的真實世界患者群體和更強大的標準治療（SoC）對照組時，單臂試驗中呈現的優勢往往會被迅速抹平。

其次，efti的機制優勢可能沒有預想中強。作為可溶性LAG-3蛋白，efti走的是一條更偏上游免疫激活的增強路徑，其藥效轉化的鏈條更長、變量更多，在單臂試驗中的臨床獲益，可能難以在隨機對照研究中“復刻”。

最后，TACTI-004研究的設計可能也提高了開發難度。廣泛一線NSCLC人群可以說是一個IO領域競爭最殘酷、對增量獲益要求極高的戰場，Immutep在已有化療和PD-1聯用的高效背景下，增加了一個機制尚不明確的LAG-3激動劑，除非三者能產生協同爆發，否則很難越過統計學的顯著性門檻。

不過，Immutep并未完全放棄efti，公司表示將繼續推進管線研發：一方面擱置肺癌布局，轉向PD-L1低表達頭頸部鱗癌的III期探索，但該適應癥臨床證據更薄弱（2024年TACTI-003試驗已宣告失利）；另一方面推進乳腺癌領域的Aipac-003 II/III期研究，針對HER2陰性、HER2低表達及三陰性乳腺癌。

efti沒能在關鍵試驗中證明自己可以為現有標準方案帶來穩定且顯著的增益，而這也恰恰是包括LAG-3在內的所有IO2.0資產最難跨越的一道門檻。

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LAG-3路在何方？

將視野拉遠，LAG-3的研發歷程，是IO2.0時代狂熱與理性的縮影。

后PD-1時代，行業迫切需要找到下一個具備臨床價值的免疫檢查點。CTLA-4雖然成功，但毒性和開發門檻都極高；TIGIT一度被視為“最佳接班人”，卻在臨床試驗中頻頻受挫；而LAG-3與T細胞耗竭、免疫抑制密切相關，又與PD-1存在共表達與潛在協同機制，一度成為熱門候選者。

2022年，BMS的Relatlimab聯合Nivolumab（O藥）以Opdualag之名獲批治療黑色素瘤，成為全球首個LAG-3獲批產品。賽道情緒被徹底點燃，各種開發路線隨之升溫，交易也密集起來。

但Opdualag的成功有極強的邊界條件：它發生在黑色素瘤這一對免疫治療高度敏感、臨床終點更易被放大的疾病領域；使用的是LAG-3阻斷邏輯，并與O藥形成了成熟的聯用框架。而且，Opdualag先后在肝癌、胃癌和結直腸癌等領域失利，市場拓展極其有限。

盡管Immutep折戟、Opdualag遇挫，但LAG-3賽道的火藥味并未消散。從目前的開發方向來看，LAG-3藥物主要分為三類：

一是可溶性LAG-3融合蛋白，僅有efti一個獨苗，此次失敗也宣告了該技術路線的暫時沉寂；二是抗LAG-3單抗，以Relatlimab為代表，是目前唯一獲批的成熟形態，國內信達、恒瑞、維立志博等均有布局；三是LAG-3雙抗，主要聚焦PD-(L)1/LAG-3組合，BMS、信達、康方等企業進度領先。

PD-(L)1/LAG-3雙抗盤點 數據源：智慧芽新藥數據庫

LAG-3也折射出整個IO2.0時代的群體性焦慮

過去幾年，行業熱衷于尋找“下一個PD-1搭檔”——TIGIT、LAG-3、TIM-3、CD47、OX40、4-1BB輪番登場。但實踐已經證明，IO療法的下一階段，并不是簡單地再復制一次檢查點抑制劑的成功，而是最能解決具體臨床問題的一套開發方法。

一方面，簡單的單抗聯用正逐漸讓位于雙抗或多抗，康方的依沃西單抗（PD-1/VEGF）充分論證了其價值；另一方面，隨著ADC藥物的大放異彩，ADC與IO的跨界聯用正成為大廠們暗暗發力的新方向。

最后，如何將“冷”腫瘤轉化為“熱”腫瘤？如何在耐藥后識別免疫逃逸機制？如何在聯合治療中平衡療效與毒性？這些切實的臨床問題遠比“某個靶點是否火熱”更重要。

因此，后PD-1時代不會屬于“第二個PD-1”，而只會屬于那些真正找到患者獲益錨點的產品。