同行致遠 | 打破“緊密連接”限制！這類蛋白成為下一代腫瘤治療熱門靶點

編者按：實體瘤治療正邁入精準靶向與多模態創新并行發展的新階段。近年來，claudin（CLDN）蛋白因其在多種腫瘤中的異常表達及細胞表面可及性，逐漸成為備受關注的新興治療靶點。2024年，靶向CLDN18.2的抗體藥物Vyloy（zolbetuximab）獲得美國FDA批準，用于特定胃癌患者的一線治療，這一里程碑式進展不僅驗證了CLDN作為可成藥靶點的臨床價值，也進一步推動了抗體偶聯藥物（ADC）、雙特異性抗體及CAR-T等多種創新療法在該領域的快速發展。與此同時，隨著CLDN靶向藥物向更復雜的分子形式演進，其在臨床研發中的挑戰也日益凸顯。作為全球醫藥及生命科學行業值得信賴的合作伙伴，藥明康德依托一體化CRDMO平臺，持續完善包括ADC在內的復雜分子研發能力體系，為全球合作伙伴提供從早期研究到IND申報的系統性支持，加速創新療法的開發進程。本文將依據近期于《自然》子刊Nature Reviews Cancer所發布關于CLDN蛋白的綜述內容，并結合公開資料，向讀者介紹CLDN靶向療法的臨床進展，探討這一新興靶點在精準腫瘤治療中的發展前景。

CLDN蛋白是一類廣泛存在于上皮組織中的跨膜蛋白，在維持細胞結構完整性及調控細胞間相互作用中發揮重要作用。除參與緊密連接（tight junction）的形成與維持外，CLDN還可通過與多種胞內支架蛋白及信號通路相互作用，介導細胞增殖、分化及信號轉導等關鍵生物學過程。正是這種兼具“結構支撐”與“信號調控”的雙重功能，使CLDN在腫瘤發生發展中逐漸受到關注。研究顯示，CLDN在多種實體瘤中呈現異常高表達，正逐步成為腫瘤治療領域的重要新興靶點。

雖然科學家觀察到CLDN在多種上皮來源腫瘤中普遍存在過表達現象，但其臨床意義不僅體現在表達量的升高，還與其亞細胞定位的改變密切相關。在腫瘤細胞中，CLDN常從原本局限于緊密連接區域轉移至非連接性細胞膜區域。這種“錯位表達”打破了緊密連接的空間限制并暴露其胞外結構域，使原本“結構性、隱蔽”的CLDN蛋白轉變為可被系統性治療手段有效識別與利用的細胞表面抗原，從而顯著提升其作為治療靶點的可及性與可成藥性。此外，不同CLDN亞型在不同組織及腫瘤中的表達具有明顯特異性。例如，CLDN18存在CLDN18.1與CLDN18.2兩種異構體，分別主要分布于肺和胃組織，而CLDN18.2在胃癌及部分其他腫瘤中的異常表達，使其成為目前最具臨床轉化潛力的靶點之一。

在治療策略方面，針對CLDN的單克隆抗體已率先取得突破。其中，CLDN18.2是目前研究最深入、進展最快的靶點之一，其在胃癌及部分食管腺癌中的表達比例約為30%–40%，為患者篩選提供了明確的生物標志物基礎。以靶向CLDN18.2的抗體zolbetuximab為代表，該療法已于2024年10月獲美國FDA批準，與含氟嘧啶和鉑類的化療方案聯合，用于CLDN18.2陽性、HER2陰性的局部晚期不可切除或轉移性胃癌或胃食管結合部（GEJ）腺癌成人患者的一線治療。這一里程碑式進展不僅驗證了CLDN作為細胞表面靶點的臨床可行性，也標志著CLDN靶向治療正式邁入臨床應用階段。該藥物的成功也帶動了更多CLDN家族成員（如CLDN6等）進入藥物開發視野。

在此基礎上，多種新一代治療模式正加速拓展CLDN靶點的應用邊界。除單克隆抗體外，圍繞CLDN家族多個成員，一系列創新療法已進入臨床開發或早期研究階段。其中，ADC通過將細胞毒性載荷與靶向CLDN的抗體相結合，實現對CLDN陽性腫瘤細胞的精準遞送，在提升殺傷效率的同時降低對正常組織的影響。例如，阿斯利康（AstraZeneca）與武田（Takeda）分別布局的CLDN18.2靶向ADC療法AZD0901與TAK-921，已進入3期臨床試驗，用于評估其在胃癌患者中的療效。德琪醫藥（Antengene）的ATG-022則在1b/2期試驗中進行評估，并與PD-1抑制劑Keytruda（pembrolizumab）聯合用于CLDN18.2陽性、HER2陰性轉移性胃癌或GEJ腺癌的治療。在2025年10月公布的1/2期臨床數據中，中高表達CLDN18.2的患者在2.4 mg/kg劑量下取得40%的客觀緩解率（ORR）及90%的疾病控制率（DCR）。此外，TORL Biotherapeutics開發的CLDN6靶向ADC療法TORL-1-23正在開展針對鉑類耐藥卵巢癌的注冊性2期試驗以及非小細胞肺癌（NSCLC）的1期試驗；Alentis Therapeutics的CLDN1靶向ADC候選療法ALE.P02與ALE.P03亦在1/2期試驗中接受評估。

與此同時，雙特異性及三特異性抗體的開發也在同步推進。這類分子可同時結合CLDN抗原與免疫細胞（如T細胞），從而增強免疫細胞募集與激活能力，放大抗腫瘤效應。例如，NovaBridge Biosciences開發的givastomig是一種靶向CLDN18.2的雙特異性抗體，可在腫瘤微環境中通過4-1BB信號通路實現條件性T細胞激活。其1b期數據顯示，在接受12 mg/kg劑量治療的CLDN18.2陽性晚期轉移性胃癌患者中，ORR達到73%，且療效不受PD-L1或CLDN18.2表達水平限制。此外，Third Arc Bio開發的ARC101（CLDN6/CD3 T細胞銜接器）已進入1期臨床試驗；而CLDN18.2/CD3/CD28三特異性抗體目前仍處于臨床前開發階段，代表了該領域進一步升級的方向。

CLDN蛋白在緊密連接結構中的示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

此外，靶向CLDN的嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法也在持續推進。這類療法通過工程化改造T細胞，使其能夠識別CLDN表達的腫瘤細胞，從而實現更直接且持久的細胞毒作用。目前，CARsgen Therapeutics開發的CLDN18.2靶向CAR-T療法satri-cel（CT041）正在2期臨床試驗中，用于評估其在胃癌及胰腺癌患者中的治療效果。這些不同技術路徑的快速發展，充分體現了CLDN靶向治療正從單一抗體模式向多平臺協同發展的趨勢演進。

在不斷拓展細胞表面靶向策略的同時，研究者也開始探索更深層次的干預路徑。鑒于CLDN不僅是結構蛋白，還深度參與多條腫瘤相關信號通路（如PI3K–AKT、MAPK及Hippo–YAP等），針對其胞內結構域或下游信號網絡的干預逐漸成為新的研究方向。例如，通過干擾CLDN與細胞內支架蛋白（如ZO蛋白）之間的相互作用，或調控其介導的轉錄及信號轉導過程，有望從源頭削弱腫瘤細胞的增殖、侵襲及存活能力。這類策略突破了傳統“靶向細胞表面并清除腫瘤細胞”的治療思路，轉而從功能機制層面對CLDN進行調控，為新一代精準治療提供了更多可能性。同時，這也提示未來CLDN靶向治療或需與信號通路抑制劑等療法聯合應用，以實現更全面、協同的抗腫瘤效果。

盡管前景廣闊，CLDN靶向治療的進一步發展仍面臨多重挑戰。首先，CLDN在不同腫瘤類型乃至同一腫瘤內部均呈現顯著的表達異質性。例如，部分腫瘤存在明顯的腫瘤內異質性，且原發灶與轉移灶之間亦可能存在表達差異，這些因素均會影響靶向治療的穩定性與療效。此外，CLDN的異常不僅體現在表達量升高，還涉及其在細胞膜上的空間分布變化，而現有檢測手段（如免疫組化）在解析其亞細胞定位方面仍存在局限，進一步增加了患者篩選與療效預測的復雜性。因此，建立能夠同時反映表達水平與細胞表面可及性的精準生物標志物體系尤為關鍵。與此同時，CLDN在腫瘤中的功能具有高度情境依賴性，不同CLDN家族成員甚至同一分子在不同腫瘤類型中可能同時呈現促腫瘤或抑腫瘤的雙重作用。這種功能差異反映出其所參與的信號通路具有復雜的網絡調控特征，也進一步凸顯了深入機制研究的重要性。

除了面對上述源自生物學上的挑戰外，隨著CLDN靶向治療不斷向ADC等復雜藥物形式拓展，其研發與評價難度也隨之顯著提升。由于ADC同時具備大分子抗體與小分子毒素的雙重藥理屬性，其體內藥代行為往往呈現多形態共存特征，需要對ADC結合體、總抗體、游離載荷及其活性代謝物進行系統定量解析。同時，ADC療效高度依賴腫瘤細胞內游離載荷的暴露水平，并可能涉及靶向效應與旁觀者效應等多重機制，使PK/PD研究面臨更高復雜度。

針對上述挑戰，藥明康德DMPK建立了覆蓋體內外研究的系統化ADC臨床前PK/PD分析體系，并聯合WuXi Biology生物學平臺，構建整合大分子與小分子分析能力的一體化研究策略。該平臺已累計完成百余項ADC PK/PD研究項目，并支持多項IND申報。通過系統開展體外穩定性評估、體內PK研究、組織與腫瘤分布分析及多分析物并行監測，平臺能夠精細刻畫ADC在體內的暴露、轉化及載荷釋放特征，并借助數學建模實現PK與PD終點的定量關聯。在實際案例中，團隊通過同步評估ADC循環暴露、游離載荷水平及腫瘤生長抑制效果，明確關鍵劑量區間與藥效響應關系，為后續劑量設計提供了直接依據。依托成熟的平臺化能力，藥明康德可高效支持ADC早期發現與臨床前IND階段研究，為包含CLDN靶向在內的ADC療法的安全性評價與臨床開發奠定堅實基礎。

總體而言，CLDN蛋白已從基礎生物學研究對象逐步發展為精準腫瘤治療的重要靶點。其在多種實體瘤中的廣泛表達及良好的可靶向性，使其具備跨腫瘤類型應用的潛力。隨著機制研究的不斷深入以及多種創新療法的持續推進，CLDN有望在下一代腫瘤治療中發揮更加重要的作用，成為推動精準醫療發展的關鍵力量。

參考資料：

[1] Saviano A, Toso A, Klempner SJ, Baumert TF. Claudin proteins as emerging therapeutic targets for solid tumours. Nat Rev Cancer. 2026 Mar 2. doi: 10.1038/s41568-026-00913-3. Epub ahead of print. PMID: 41772030.

[2] CATALINA-2: A Clinical Study of TORL-1-23 in Platinum-resistant Ovarian Cancer. Retrieved March 25, 2026 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06690775

[3] TORL BioTherapeutics Secures $96M Series C Financing and Presents Updated Phase 1 Results of Novel Claudin 6 Targeted Antibody-Drug Conjugate TORL-1-23 at the 2025 European Society of Medical Oncology Congress. Retrieved March 25, 2026 from https://www.prnewswire.com/news-releases/torl-biotherapeutics-secures-96m-series-c-financing-and-presents-updated-phase-1-results-of-novel-claudin-6-targeted-antibody-drug-conjugate-torl-1-23-at-the-2025-european-society-of-medical-oncology-congress-302576530.html

[4] A Phase Ib/II Study of ATG-022 Plus Pembrolizumab With/Without Chemotherapy in Participants With Claudin (CLDN) 18.2-positive, HER2-negative, Unresectable or Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction AdenocarcinomaUnresectable or Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma (CLINCH-2). Retrieved March 25, 2026 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT07327229?intr=ATG-022&viewType=Card&rank=2

[5] Anti-Claudin-1 ADCs and antibodies as a promising approach for oncology and fibrosis. Retrieved March 25, 2026 from https://alentis.ch/pipeline/

[6] Pipeline. Retrieved March 25, 2026 from https://www.carsgen.com/en/pipeline/new-pipeline/

[7] Our Oncology Pipeline. Retrieved March 25, 2026 from https://www.takedaoncology.com/science/pipeline/

[8] AZD0901 Compared With Investigator's Choice of Therapy in Participants With Second- or Later-line Advanced or Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma Expressing Claudin18.2. Retrieved March 25, 2026 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06346392?viewType=Card&intr=Sonesitatug%20Vedotin&aggFilters=phase:3&rank=1

[9] Flores-Robles D, Montes AC, Salda?a JAP, Del Razo-González V, Sanchez-Esgua G, Perez-Santos M. Trispecific anti-CLDN-18.2/CD3/CD28 antibodies for gastric cancer treatment. Pharm Pat Anal. 2024;13(4-6):161-168. doi: 10.1080/20468954.2025.2535943. Epub 2025 Aug 5. PMID: 40762428; PMCID: PMC12367080.

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