2026 ELCC｜中外學者共話III期TOP研究，奧希替尼聯合化療夯實EGFR-TP53共突變晚期NSCLC一線治療獲益

2026年歐洲肺癌大會（ELCC 2026）于當地時間3月25日至28日在丹麥哥本哈根盛大召開。在本屆ELCC大會上，作為全球首個在前瞻性III期研究中聚焦EGFR-TP53共突變晚期非小細胞肺癌（NSCLC）人群的臨床研究，TOP研究公布了奧希替尼聯合化療對比奧希替尼單藥一線治療該人群的療效與安全性，為這一預后不良人群的治療提供了關鍵的循證醫學證據[1]。值此之際，醫脈通于ELCC現場特別邀請到南京大學醫學院附屬鼓樓醫院王立峰教授擔任主持，并與美國哈佛大學醫學院丹娜法伯癌癥研究院Pasi A. J?nne教授、中山大學腫瘤防治中心楊云鵬教授及廣州醫科大學附屬第一醫院劉明教授共同圍繞TOP研究進行中外圓桌訪談，深入探討其關鍵研究數據及EGFR-TKI聯合治療策略在EGFR-TP53共突變晚期NSCLC中的應用價值與未來發展方向。

EGFR-TP53共突變治療需求尚存，III期前瞻性研究填補臨床空白

王立峰教授

近年來，聯合治療的發展推動了EGFR突變（Ex19Del/L858R）晚期NSCLC一線治療的革新。TOP研究則首次在前瞻性設計中將靶化聯合策略聚焦EGFR-TP53共突變這一預后不良人群。您認為EGFR-TP53共突變人群存在哪些未被滿足的臨床需求？TOP研究在研究立意和設計上具有怎樣的價值？

Pasi A. J?nne教授

EGFR-TP53共突變晚期NSCLC患者在仍存在未滿足的臨床需求。既往研究表明，TP53共突變是EGFR突變晚期NSCLC的重要預后不良因素[2]。基于此，針對該人群的強化治療策略，尤其是EGFR-TKI聯合化療模式受到關注并展開了積極探索。FLAURA2研究亞組分析顯示，在EGFR-TP53共突變亞組晚期NSCLC患者中，奧希替尼聯合化療較奧希替尼單藥可帶來更優的療效（OS：51.1 vs 43.1個月，HR=0.71，95% CI 0.40-1.27）[3-4]。在此基礎上，TOP研究通過前瞻性設計進一步驗證了EGFR-TKI聯合化療策略在EGFR-TP53共突變晚期NSCLC患者的臨床價值。從研究設計角度來看，TOP研究最突出的優勢在于其以前瞻性III期研究的設計，為該預后不良人群的治療提供了更可靠的循證依據。

劉明教授

TP53作為重要的腫瘤抑制基因，其突變可破壞DNA損傷修復機制，進而加速腫瘤進展與轉移。多項回顧性研究及真實世界研究表明，在接受EGFR-TKI單藥治療時，攜帶EGFR-TP53共突變的晚期NSCLC患者較TP53野生型患者往往表現出更短的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），以及更低的客觀緩解率（ORR），同時更易發生耐藥，甚至出現小細胞肺癌轉化等更具侵襲性的生物學行為[5-7]。然而，盡管TP53共突變已成為公認的預后不良因素，過去臨床實踐中仍普遍采用統一的EGFR-TKI單藥策略，仍缺乏前瞻性研究證據指導是否應在一線治療階段進行個體化干預，這也成為當前亟待解決的臨床需求。

基于該人群更具侵襲性的腫瘤生物學行為及更高的腫瘤異質性，理論上通過在一線階段聯合化療，有望清除腫瘤高風險克隆，延緩耐藥發生。FLAURA2研究亞組分析結果亦為這一策略提供了重要線索，即EGFR-TP53共突變亞組可能是聯合治療的優勢獲益人群[3]。但需要指出的是，亞組分析本質上仍屬于探索性證據。因此，TOP研究的開展具有重要意義。該研究作為首個專門針對EGFR-TP53共突變晚期NSCLC患者設計的前瞻性、隨機對照III期臨床試驗，直接驗證了一線聯合治療策略的價值，將既往基于亞組分析的探索性發現提升為確證性證據。研究結果顯示，EGFR-TKI聯合化療具有明確的療效優勢（34.0 vs 15.6個月，HR=0.44，95% CI 0.32-0.60，P<0.001），有望改變臨床實踐。此外，該研究也提示TP53檢測不僅可作為預后評估指標，還可能成為指導一線治療決策的重要依據。更進一步，TOP研究也為未來基于共突變的分子分層診療模式奠定了基礎，即從單一驅動基因導向，逐步邁向綜合考慮TP53、RB1等共突變的精準治療策略，實現以生物標志物為導向的個體化治療。

TOP研究重磅發布，一線靶化聯合助力EGFR-TP53共突變患者更優獲益

王立峰教授

TOP研究評估了奧希替尼聯合化療對比奧希替尼單藥一線治療EGFR-TP53共突變晚期NSCLC的療效和安全性。請您為我們解讀2026 ELCC公布的TOP研究的關鍵數據？其對于臨床實踐有何指導價值？

楊云鵬教授

在EGFR突變晚期NSCLC人群中，EGFR-TKI聯合治療策略相較于EGFR-TKI單藥顯著延長了PFS和OS，重塑了該人群的一線治療格局。但其在臨床中的廣泛應用仍受到一定限制，主要包括不良反應、治療成本以及便利性等，尤其是不良反應發生率明顯升高。在TOP、FLAURA2及MARIPOSA等研究中，聯合治療均顯示較單藥治療≥3級治療相關不良事件（TRAE）發生率更高[8-9]。在TOP研究中，奧希替尼聯合化療組和單藥治療組的≥3級TRAE發生率分別為62.4%和14.9%；在MARIPOSA研究中，即使不含化療，埃萬妥單抗聯合蘭澤替尼組≥3級AE發生率達75%[9]。因此，如何精準篩選能夠從聯合治療中獲益的人群以優化獲益-風險比，成為臨床實踐中的關鍵問題。

另一方面，隨著對TP53共突變預后價值的認識不斷加深，患者對一線強化治療策略的接受度也在提升。TOP研究顯示，培美曲塞治療的中位周期數為17個周期（范圍：1-52），且僅約11%的患者因主觀意愿停藥，絕大多數因疾病進展或不良事件所致。總體而言，基于分子風險分層的個體化治療策略，有望在優化治療獲益-風險比的同時，改善患者依從性。

王立峰教授

對于EGFR突變晚期NSCLC患者而言，聯合治療不僅需要追求療效提升，同時也需兼顧安全性。從TOP研究的結果來看，奧希替尼聯合化療在EGFR-TP53共突變晚期NSCLC中展現出良好的療效（34.0 vs 15.6個月，HR=0.44，95% CI 0.32-0.60，P<0.001）。

Pasi A. J?nne教授

III期FLAURA2研究和MARIPOSA研究證實，相較于奧希替尼單藥，奧希替尼聯合化療或埃萬妥單抗聯合蘭澤替尼一線治療能顯著改善EGFR突變晚期NSCLC患者的PFS和OS，這一結果為聯合治療在廣泛EGFR突變（Ex19Del/L858R）晚期NSCLC人群的采用提供了有力依據。在臨床實踐中，除非患者無法耐受化療或本人不愿接受聯合治療外，一線聯合策略值得優先考慮。TOP研究進一步提示，合并TP53突變的EGFR突變晚期NSCLC患者接受聯合治療可帶來更為顯著的PFS獲益，OS方面亦顯示出獲益趨勢（48.4 vs 36.5個月，HR=0.57，95% CI 0.38-0.88），因此該人群尤應優先考慮聯合治療策略。

同時，聯合治療的潛在獲益可能不僅局限于TP53共突變患者，也適用于所有EGFR突變晚期NSCLC患者。值得注意的是，TP53突變在其他腫瘤中也普遍存在，且同樣與不良預后相關，尤其是在罕見腫瘤和KRAS突變腫瘤中。因此，TOP研究的相關發現有望為其他腫瘤中聯合治療策略的探索提供借鑒，目前相關研究亦在持續推進中。值得關注的是，TP53突變存在多種亞型，目前針對部分TP53突變亞型，如Y220C突變，已有相關藥物正在研發中。如果能夠恢復TP53的抑癌功能，不僅可能帶來顯著的療效，還可能在未來與EGFR-TKI及其他治療手段聯合應用，值得持續關注。

群力獻策，推動EGFR突變NSCLC精準個體化治療升級

王立峰教授

您認為未來EGFR-TP53共突變晚期NSCLC患者的一線診療策略應如何優化？靶化聯合的臨床應用還存在哪些挑戰？

楊云鵬教授

理想情況下，正如Pasi A. J?nne教授所言，我們應探索針對TP53突變的靶向治療藥物與EGFR-TKI的聯合應用，然而這類藥物仍處于臨床試驗早期階段。在當前階段，更可行的聯合治療方案可能是EGFR-TKI聯合抗體偶聯藥物（ADC）。目前，多項隨機III期臨床研究正在開展，旨在評估 EGFR-TKI 聯合ADC對比EGFR-TKI單藥的療效與安全性，包括TROP2 ADC藥物德達博妥單抗（Dato-DXd）、蘆康沙妥珠單抗，以及EGFR x HER3雙抗ADC藥物 iza-bren。期待聯合方案在提高療效的同時能夠降低毒副作用，為未來的新藥研發及聯合治療策略的優化提供參考。

劉明教授

首先，安全性管理仍是聯合治療的主要挑戰。聯合治療組總體安全性可控，但≥3級TRAE發生率顯著增加，尤其是骨髓抑制和胃腸道毒性。雖然大多數不良事件可通過干預加以控制，但實際臨床中患者耐受性和依從性存在個體差異，且各醫療機構在化療相關毒性管理方面的經驗參差不齊。因此，需要建立明確的管理框架和患者篩選標準，提前監測并根據患者情況調整劑量，以保障聯合治療的安全性與可行性。其次，分子檢測及治療方案的可及性與經濟負擔仍需關注。檢測TP53突變的二代測序（NGS）費用較高，EGFR-TKI聯合化療方案在部分地區的醫保覆蓋尚未完全落實，導致部分EGFR-TP53共突變晚期NSCLC患者因經濟原因無法獲得聯合治療。

此外，耐藥評估尚無統一標準，仍需更多數據揭示耐藥機制。目前臨床上缺乏循證依據和統一的標準指導耐藥患者的后續治療，如聯合治療失敗后出現二次突變或基因擴增的患者，其最佳方案尚不明確。同時，TOP研究顯示聯合治療對總體EGFR-TP53共突變晚期NSCLC有效，但目前缺乏可靠的預測性生物標志物來篩選獲益最大的患者群體。臨床醫生經驗不足也是一大挑戰，許多社區醫院尚未常規開展TP53檢測，部分臨床醫生缺乏聯合治療的應用經驗，針對特殊人群的管理經驗更為有限。值得關注的是，ctDNA檢測可作為重要的療效監測指標，并可據此調整治療策略以進一步優化一線治療。研究顯示，ctDNA早期清除不僅與腫瘤緩解相關，也與 PFS等臨床結局相關[10]。因此，針對ctDNA未能早期清除的患者，可考慮奧希替尼聯合化療或其他治療手段，但仍需前瞻性臨床試驗驗證可行性。

綜上所述，EGFR-TP53共突變晚期NSCLC一線治療的未來方向應包括盡早開展全面分子檢測，如TP53突變篩查，并盡早實施EGFR-TKI聯合化療治療，推行“以患者為中心”的個性化管理，以及持續開展臨床培訓并優化診療流程，從而提升患者獲益。

Pasi A. J?nne教授

不良反應的管理仍然是聯合治療中的一大挑戰。盡管聯合治療方案提高了療效，但我們必須認識到，EGFR突變晚期NSCLC患者尚無法被徹底治愈，現有治療手段仍有優化空間。無論是在一線治療中嘗試更多聯合方案、采用不同類型的治療，還是探索序貫治療策略，這些改進均有賴于正在開展及未來的臨床試驗。總體來看，EGFR 突變晚期NSCLC患者的治療前景積極，但仍有進一步提升的空間。

王立峰教授

本次ELCC大會上公布的TOP研究數據，為EGFR-TP53共突變晚期NSCLC一線治療策略的優化提供了可靠的關鍵證據，也為靶化聯合治療在臨床實踐中的應用提供了有力依據。眾所周知，肺癌患者無法采用單一方案治療，個體化精準治療策略勢在必行。期待隨著高質量研究的不斷積累和新藥的持續研發，未來有更多患者能夠從精準診療中獲益，進而實現高質量長生存。

專家簡介

Pasi A J?nne 教授

• 哈佛醫學院醫學教授

• 哈佛醫學院生物學與生物醫學科學（BBS）研究生項目成員

• 丹娜法伯癌癥研究院醫學教授

• 丹娜法伯癌癥研究院轉化醫學高級副總裁

• 丹娜法伯癌癥研究院Chen-Huang中心（針對EGFR突變肺癌）主任

• 丹娜法伯癌癥研究院胸部和頭頸部腫瘤學主任

• 丹娜法伯癌癥研究院研究執行委員會成員

• 丹娜法伯癌癥研究院臨床研究執行委員會成員

• 布列根和婦女醫院胸部腫瘤學主任

王立峰 教授

• 醫學博士，主任醫師

• 南京大學醫學院附屬鼓樓醫院腫瘤中心副主任；肺癌亞專業負責人

• 中國抗癌協會國際醫療交流分會常委

• CSCO非小細胞肺癌專家委員會委員

• 中國生物工程學會腫瘤靶向治療分會常委

• 中國腫瘤藥物臨床研究專委會委員

• 中國醫療保健國際交流促進會胸部腫瘤學分會常委

• 江蘇省抗癌協會化療專業委員會副主任委員

• 江蘇省整合醫學研究會肺癌專委會副主任委員

• 江蘇省醫學會腫瘤分會肺癌學組副組長

• 江蘇省生物技術協會腫瘤精準醫學診療專業委員會常委

楊云鵬 教授

• 中山大學腫瘤防治中心主任醫師、博士生導師、大內科副主任

• CSCO免疫治療專家委員會秘書長

• 中國抗癌協會青年理事會理事

• 中國抗癌協會小細胞肺癌專業委員會常務委員

• 廣東省抗癌協會化療委員會青委會主任委員

• 廣東省抗癌協會腫瘤免疫治療專業委員會副主任委員/候任主任委員

• 清華校友總會生物醫藥學院分會理事

劉明 教授

• 廣州醫科大學附屬第一醫院 國家呼吸醫學中心

• 教授，博士生導師

• 南山學者

• 呼吸疾病全國重點實驗室PI

• 廣州市高層次衛生骨干人才

• 美國Cleveland Clinic訪問學者/博士后

• 美國癌癥研究協會（AACR）會員

• 歐洲腫瘤內科學會（ESMO）會員

• 中國呼吸腫瘤協作組（CROC）秘書

• 中國肺癌防治聯盟免疫治療委員會委員

• 廣東省醫師協會腫瘤內科醫師分會副主任委員

• 廣東省胸部疾病學會腫瘤急危重癥專業委員會副主任委員

• 廣東省呼吸與健康學會干細胞與再生醫學專委會副主任委員

• 主持國家自然科學基金、廣州國家實驗室重大專項、國家重點研發計劃子課題等項目10余項，發表學術論文80余篇，發明專利8項。作為副主編編寫《重度免疫治療不良反應病例集萃及管理共識》，參與制定《實驗室人源性干細胞檢測通用要求》團體標準、《重癥肺癌國際專家共識》等多項。曾獲歐洲呼吸學會青年科學家獎、金獎，中華醫學會呼吸病學分會高影響論文獎、Science Bulletin 年度最佳論文獎、中國科學技術協會優秀論文獎、湖北省科技進步二等獎

參考文獻：

[1] Yunpeng Yang. Osimertinib (osi) with or without chemotherapy (CTx) as first-line treatment in EGFR-mutant (EGFRm) advanced NSCLC with concurrent TP53 mutations (TOP study).2026 ELCC 2O.

[2] Hou H, Qin K, Liang Y, et al. Concurrent TP53 mutations predict poor outcomes of EGFR-TKI treatments in Chinese patients with advanced NSCLC. Cancer Manag Res. 2019;11:5665-5675.

[3] J.C. Yang，et al. FLAURA2: Resistance, and Impact of Baseline TP53 Alterations in Patients Treated With 1L Osimertinib ± Platinum-Pemetrexed. 2024 WCLC. MA12.03.

[4] Pasi A. J?nne, et al, FLAURA2: exploratory overall survival analyses in patients with poorer prognostic factors treated with osimertinib ± platinum–pemetrexed as first-line treatment for EGFR-mutated advanced NSCLC. 2025 ESMO. LBA77.

[5] Lan B, Zhao N, Du K, Leng B. Concurrent TP53 mutations predict a poor prognosis of EGFR-mutant NSCLCs treated with TKIs: An updated systematic review and meta-analysis. Oncol Lett. 2022 Sep 15;24(5):384.

[6] Le X, Molife C, Leusch MS, et al. TP53 Co-Mutation Status Association with Clinical Outcomes in Patients with EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer. Cancers (Basel). 2022;14(24):6127.

[7] Liu S, Yu J, Zhang H, Liu J. TP53 Co-Mutations in Advanced EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer: Prognosis and Therapeutic Strategy for Cancer Therapy. Front Oncol. 2022 Apr 4;12:860563.

[8] Planchard D, J?nne PA, Cheng Y, et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023;389(21):1935-1948.

[9] Cho BC, Lu S, Felip E, et al. Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2024;391(16):1486-1498.

[10] P. A. J?nne，et al. FLAURA2: exploratory analysis of baseline (BL) and on-treatment plasma EGFRm dynamics in patients (pts) with EGFRm advanced NSCLC treated with first-line (1L) osimertinib (osi) ± platinum-pemetrexed. 2024 AACR. CT017.

撰寫：Coco

審校：Coco

排版：Aurora

執行：Zelda

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